摘要  药物及化学中毒主要通过损伤或抑制造血干/祖细胞，导致造血功能衰竭，使红细胞生成减少；或影响红细胞寿命而引发贫血。详细病史询问和体格检查能提供许多线索，实验室检查有助于进一步明确贫血类型。应及时脱离致病药物及化学物的接触，排出和中和毒性物质，积极支持治疗和对症治疗。部分患者应进行长期随访，评价病情变化。南京医科大学第一附属医院血液内科何广胜

　　主题词：  贫血，  药物，  化学物

　　Abstract  Drugs or toxic chemicals related anemia was mainly mediated by suppression of hematopoietical stem cells and/or precursors, then caused hematopoietical failure; or shortened the survival of red cells. Carefully gathering information of history and physical examination by patient inquiry and examination was vital, and experiment examinations could also make definitely classifications of anemia. Detachment, excretion and neutralization of these drugs or toxic chemicals should be conducted in time, support care and symptomatic therapy would be very useful. Long-term following-up for some patients was necessary to evaluate the transformation of disease.

　　Key Words  anemia  drugs  toxic chemicals

　　药物及化学中毒相关性贫血主要有两个机制：①红细胞生成减少，造血干/祖细胞受损伤或抑制，导致造血功能衰竭；②红细胞寿命缩短，即溶血所致的贫血。有鉴于药物是用于疾病治疗的，在判断药物相关性贫血时还要注意疾病所致的贫血。

　　一、红细胞生成减少

　　（1）氯（合）霉素与奎宁

　　药物中导致再生障碍性贫血（再障）最明确的是氯（合）霉素，氯（合）霉素化学结构含有硝基苯环，可以代谢为亚硝基-氯霉素，能够抑制骨髓细胞线粒体的DNA聚合酶，使DNA和蛋白质合成减少，幼红细胞出现胞浆空泡、铁幼粒细胞增多。这种抑制作用是与剂量相关的，可逆的，停药后可以很快恢复。

　　氯（合）霉素另一种引起骨髓抑制的机理是与剂量无明确关系的过敏，骨髓抑制发生在服用氯（合）霉素后数周或数月，或在治疗过程中突然发生，多不可逆。这可能是患者代谢药物的遗传背景特殊，在对亚硝基中间代谢物太敏感所致，引发了对骨髓细胞的免疫损伤所致，因为这些患者使用免疫抑制治疗可以有较好效果。使用氯（合）霉素发生再障的概率约为1/20,000，是普通人群的10到50倍。值得注意的是，不仅全身使用氯（合）霉素会导致再障，局部应用氯（合）霉素后发生再障的病例报道也能见到。

　　氯（合）霉素阻断线粒体蛋白质合成而致无效造血，且部分病例日后可进展为白血病，因此，既往所说的一些氯（合）霉素相关性贫血或血细胞减少症，实际上是不是继发性骨髓增生异常综合征？值得深思。

　　奎宁是个被流行病学资料证实有引发再障危险的药物。二战时期，奎宁于1943年～1944年被用于南亚太平洋地区士兵预防疟疾，预防区士兵的再障发生率为7～28/1,000,000/年，而非预防区为1～2/1,000,000/年。再障多在服药期发生，一半患者前期有特征性的皮疹。

　　（2）抗肿瘤药物

　　多与剂量有关，细胞周期特异性药物主要作用于细胞增殖周期中的细胞，不影响休眠期细胞，所以引起的骨髓抑制在停药4～7天左右可以恢复；但是白消安、亚硝脲类药物、马法兰等对造血干细胞有显著毒性，引发的骨髓抑制多严重且长时间难以恢复。

　　值得注意的是，既往有报道烷化剂治疗后2～3年出现“骨髓再生不良性贫血”，目前看起来可能是骨髓增生异常综合征。

　　（3）其他药物

　　其他如解热镇痛药（阿司匹林、氨基比林、安乃近、吲哚美辛等）、抗甲状腺药（甲基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧啶、甲硫咪唑等）、降血糖药（甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等）、抗惊厥/癫痫药（苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平等）、抗组胺药（氯苯吡胺等）、抗高血压药（卡托普利等）、抗精神病药（氯丙嗪、三环类抗抑郁药等）、利尿药（乙酰唑胺等）、西米替丁、青霉胺、甲氧普胺等导致贫血的散发病例也能见到，常同时伴有粒细胞减少，在停药后多能恢复。

　　药物性再障较少见，主要与个体的基因背景、代谢动力学和免疫易感性有关。比如保泰松所致的骨髓抑制与相关化合物乙酰苯胺的氧化和清除延迟有关，使相关物质积聚过量而损伤骨髓。

　　需要注意的是，虽然这些药物多数毒性不大，但由于涉及的面较广，且存在药物合并使用情况，经药物间相互作用或协同作用，常常能够导致很严重的血细胞减少。比如西咪替丁对造血干细胞有直接的毒性，与卡莫司汀合用有很强的骨髓抑制作用，而与氯霉素合用则有再障发生的报道。

　　（4）苯类化合物

　　苯是有机溶剂，具有亲脂性，主要由呼吸道进入机体，在神经系统、骨髓等脂肪含量丰富处富集。苯及苯类化合物是第一个明确对造血系统有毒性的化学药物，在橡胶、制革与制鞋工业中广泛使用，所以此类行业工人的再障和白血病显著增高，在中国接触苯工人的再障发生率是普通人群的6倍。

　　最常见的苯中毒是贫血，其次是大细胞性红细胞增多，以及白细胞减少和血小板减少。个体对苯的敏感性不一，有些接触数年发病，而有些数周即呈中毒表现。动物实验表明，苯可以抑制造血干/祖细胞分裂及分化成熟，抑制骨髓细胞合成DNA、RNA，甚至引发染色体异常。所以，许多苯中毒，尤其是慢性者所致的贫血或血细胞减少，须注意其是否向骨髓增生异常综合征发展。

　　（5）农药、杀虫剂及硝基化合物

　　主要有氯代羟类和有机磷类农药。DDT、六氯化苯（又称六六六）、八氯化茚引发的贫血和血细胞减少最常见。一战和二战时，均发现有英国工人通过吸入和皮肤接触大量三硝基甲苯（TNT）而发生再障。

　　二、红细胞寿命缩短

　　（1）药物相关性溶血性贫血

　　根据发病机制，主要有三种。

　　①    免疫复合物型

　　最早报道的是睇波芬所致的突发血管内溶血。后陆续报道能引发该类溶血的药物有：对氨水杨酸、异烟肼、利福平、磺胺药、奎尼丁、奎宁、非那西丁、氨基比林、氯丙嗪、氯磺丙脲等，药物及其代谢产物以半抗原形式与血清蛋白质结合成抗原，诱导抗体形成，药物再次进入体内与抗体形成免疫复合物，吸附于红细胞并激活补体，破坏红细胞。直接Coombs试验阳性，抗体多为IgG或IgM，常结合补体，所以能够导致急性血管内溶血。

　　患者表现为突发的血管内溶血，甚至有急性肾功能不全。停药后，使用支持治疗溶血多能很快控制，一般血象在2周左右恢复。

　　丝裂霉素C能引起微血管病性溶血，并伴严重的血小板减少和肾功能不全，表现与原发性溶血尿毒综合征类似，许多患者循环免疫复合物阳性。病程多呈不可逆进行性进展，治疗效果差。近来研究表明，使用血浆置换、免疫灌注和硫唑嘌呤对部分患者，尤其是循环免疫复合物阳性者效果较好。

　　有报道博来霉素/顺铂相关性雷若氏综合征可引发微血管病性溶血。其他药物如柔红霉素、阿糖胞苷、甲基环己亚硝脲和他莫昔芬等亦偶有报道。

　　②    半抗原型溶血性贫血

　　主要见于青霉素和头孢菌素族抗生素。

　　药物以半抗原形式与红细胞膜、血清蛋白质形成抗原，刺激抗体产生后，抗体与吸附红细胞上的药物作用，直接Coombs试验阳性，抗体基本为IgG型，所以也称为药物吸附型溶血。

　　常见药物有青霉素、氨苄西林、甲氧西林及头孢噻吩等。青霉素所致者多为大剂量（超过1000万单位/天）长期使用，其他药物也多是在长期用药过程中引发溶血，主要呈血管外溶血，溶血程度多不重，但持续时间长。部分患者在溶血发生前有皮疹、发热等过敏反应表现。

　　顺铂、马法兰和甲氨喋呤也可致温抗体型溶血，机理与大剂量青霉素引起药物性溶血性贫血相同，停药后溶血多能缓解。

　　③自身免疫性溶血性贫血

　　主要见于甲基多巴、左旋多巴使用者，药物引发自身免疫现象，患者可以检出抗核抗体、LE细胞，血清中抗体与红细胞作用导致溶血，溶血发生无须药物存在。基本为血管外溶血，直接Coombs试验阳性，抗体为IgG型，多数患者间接Coombs试验亦阳性。

　　（2）化学物引起的溶血性贫血

　　主要由氧化机制所致溶血，一类为自身有氧化作用化学物，一类为与氧化作用相关化学物。

　　①有氧化作用的化学物

　　常见的有苯类化合物（苯、萘、酚、苯肼、苯胺、硝基苯等）、磺胺类药物、呋喃妥因、水杨酸类化合物，这些化学物或药物有自身氧化作用或氧化过程产生氧自由基、过氧化物能够损伤红细胞导致溶血。当这些化学物摄入量过多、代谢障碍或排出受阻（如肾功能不全）时，而体内的还原系统又不能及时中和、清除这些活性氧，则会出现红细胞膜损伤、血红蛋白变性，随后发生溶血。

　　红细胞葡萄糖代谢相关酶缺陷者，如G-6-PD缺乏者，由于还原型谷胱甘肽生成不足，遇上这些物质更易发生溶血。G-6PD缺乏者使用阿霉素后，氧化代谢产物增加，可诱发溶血发作，停药可缓解。

　　红细胞内可以见到变性血红蛋白小体，形态上能够见到边缘缺损的“虫蚀细胞”（巨噬细胞吞噬变性血红蛋白小体所致），或半影/偏心细胞，由于变性血红蛋白小体聚集细胞一侧，使得另侧细胞透亮。

　　②与氧化作用相关化学物

　　常见有无机铜、砷和铅。

　　铜可以与红细胞膜上的巯基结合，经氧化作用而损伤红细胞膜，铜还能够灭活葡糖-6-磷酸脱氢酶、丙酮酸激酶等在糖酵解、磷酸戊糖途径过程中重要的酶，使红细胞能量代谢障碍和还原型物质生成减少，最终使红细胞膜变形能力下降、通透性和脆性增高而导致溶血。目前常见的铜增高原因是在水产品中添加过量硫酸铜（作为保鲜剂）而摄入的无机铜过多，Wilson病（先天性肝豆状核变性）铜代谢障碍。

　　砷中毒（主要三氢化砷中毒）常见于从事冶炼、电镀、焊接、半导体等与砷相关行业人员，三氢化砷被血红蛋白固定，并与红细胞膜巯基作用，导致血管内溶血。急性者在接触后几小时内迅速发病，表现为急性血管内溶血：恶心呕吐、腹痛、腰痛、解酱油色尿、黄疸、贫血，严重者出现急性肾功能衰竭，死亡率高。需要紧急换血疗法，去除含砷红细胞。

　　慢性砷中毒表现也是严重的溶血性贫血，停止接触砷可很快恢复。

　　贫血是铅中毒的一个主要表现。铅中毒干扰了红细胞卟啉代谢和能量代谢，从而使红细胞脆性增加，发生溶血。

　　三、鉴别诊断

　　贫血是症状而非某种疾病的诊断，而仅代表许多不同原因或疾病引起的一系列临床表现。贫血患者正确全面的诊断必须包括其病因或病理机制诊断，坚持这一原则对贫血的正确治疗具有重要意义。

　　药物及化学中毒相关性贫血的鉴别诊断需要以下方面着手：

　　(一)病史

　　怀疑药物及化学中毒相关性贫血者要询问服药史、生活或工作中与化学物质或放射性物质接触史、、风俗习惯、业余嗜好、原发疾病的症状以及出血史等。许多药物可以诱发不同性质的贫血如再障、巨幼细胞贫血、铁粒幼细胞贫血、免疫性溶血性贫血等，对于某些不被患者认为是“药物”和“有害”化学物质，如染发剂、除臭剂、脱毛（发）剂等亦应询问。

　　(二)体格检查

　　某些中毒情况可以出现毛发、指甲的异常，肝豆状核变性者裂隙灯可发现角膜K-F环。黄疸的存在可能提示溶血性贫血，眼底发现出血及渗出物可能是白血病、再障等疾病体征。指甲变平或凹陷和舌炎出现于严重的缺铁性贫血，舌乳头萎缩和脊髓后索及人魈逭鞒鱿钟谖生素B12缺乏症。

　　(三)实验室检查

　　除血细胞计数外，最基本的血液学检查还应包括：（1）MCV、MCH及MCHC的测定；（2）网织红细胞计数；（3）外周血涂片的仔细检查，包括观察红细胞、白细胞、血小板数量及形态方面的改变，注意有无异常细胞。上述检查对贫血的性质、类型常可提供诊断线索，必须受到重视。

　　MCV、MCH及MCHC为最有用的3个红细胞指数，根据这三个指标可将贫血分为3大类：①小细胞低色素性贫血；②正细胞性贫血；③大细胞性贫血。小细胞低色素性贫血主要出现于IDA，铁粒幼细胞贫血、地中海贫血、某些血红蛋白病、铅中毒、慢性病贫血也可出现小细胞性贫血。大细胞性贫血常提示巨幼细胞贫血，DNA合成有异常的造血系统恶性克隆性疾病，有时也会出现大细胞性贫血。MCV只提示红细胞的平均体积，当红细胞明显大小不均时诊断价值降低，此时应检查外周血涂片，并参考红细胞宽度分布（RDW）进行判定。网织红细胞增多反映骨髓中红细胞的再生加速和进入血液循环中年轻红细胞增多，在未经治疗的贫血患者中，这种情况主要表现于溶血性贫血和急性失血性贫血；网织红细胞低于正常表示骨髓红系造血功能低下。

　　溶血性贫血的诊断除有关的症状、体征及家族调查结果外，实验室检查包括：血清间接胆红素、血浆游离红蛋白及结合珠蛋白水平，有关溶血病因的特异检查等。

　　溶血性贫血可分为遗传性及获得性两大类。前者包括红细胞膜异常、红细胞酶缺乏及异常血红蛋白，有特异的红细胞形态学异常，相应的红细胞膜功能、酶活性及血红蛋白电泳可以确诊。获得性溶血性贫血包括机械性溶血性贫血、免疫性溶血性贫血及阵发性睡眠性血红蛋白尿症。机械性溶血性贫血时外周血蚱可见盔形及破裂红细胞，常见病因有微血管病性溶血、脉管炎、严重烧伤、肿瘤转移及人工心脏瓣膜等。

　　免疫性溶血性贫血包括温抗体型及冷抗体型。外周血蚱可见球形红细胞增多，直接/间接Coombs’ 实验（+）；阵发性睡眠性血红蛋白尿症有CD55-、CD59-细胞比例增高。

　　骨髓标本肉眼观察骨髓小粒、脂肪滴情况，镜下看有核细胞增生度、各系细胞计数及相对比例、有无异常细胞等。局部取髓对全身造血功能评价往往有一定局限性，特别是增生低下时，应多部位骨穿（在不同平面骨穿），以全面、客观了解患者的造血功能。骨髓检查必须包括铁染色，以确诊或排除缺铁性贫血和铁粒幼细胞贫血。骨髓活检也是必须的，通常应进行蜡块包埋和塑料包埋，以进行造血组织和功能的大体评价，和免疫组化对早期细胞、肿瘤细胞的定性和定量。

　　四. 治疗

　　贫血的治疗分 “去因”和“解症”两类。

　　（一）去因治疗

　　一旦明确或怀疑化学物及药物所致的贫血，应迅速脱离对上述物质的暴露。

　　对于以氧化机制导致溶血者，因补充还原型谷胱甘肽。铅及其他金属中毒者使用鳌合剂排出之。

　　严重急症者，进行血浆置换、换血疗法，如砷中毒可以进行换血疗法。

　　（二）解症治疗

　　消除因贫血或其它血细胞减少引起的显著影响生活质量和危及生命的症状。

　　贫血严重者需输血。以血红蛋白浓度确定输注，一般Hb＞10g/dl不予输注，多在Hb＜7g/dl时进行；Hb于7～10g/dl间尚无统一意见，建议不进行输注，但最终由临床医生决定。老年（＞65岁）、存在心肺疾患、其他脏器功能不全，建议根据情况上调输注标准，比如在Hb＜8g/dl时进行输注。

　　促红细胞生成素（Epo）对部分肿瘤性贫血，如骨髓瘤、淋巴瘤，及部分骨髓增生不良性贫血可能有效，使用Epo能有效减少输注。既往认为贫血对于肿瘤患者是不良的预后指标之一，且贫血会延长化疗的间隔期。但随后进行的前瞻性随机多中心对照研究却发现Epo使患者的长期生存下降，包括头颈部肿瘤、转移的乳腺癌、淋巴细胞增殖性肿瘤、进展期非小细胞肺癌。相关解释是，肿瘤细胞也表达了Epo受体，使用Epo可以抑制肿瘤细胞凋亡，促进增殖。因此，Epo的临床应用应该慎行。

　　溶血者应碱化尿液、褪黄、保肝治疗，出现急性血管内溶血应严密注意游离血红蛋白水平、电解质、肾功能变化，严重者进行血液透析。免疫机制参与者可以使用糖皮质激素、环孢菌素等免疫抑制药物。

　　化学物及药物对造血干/祖细胞损伤所致的贫血常合并有粒细胞缺乏和血小板减少，并且骨髓抑制较长，要加强支持治疗。再障患者应进行包括环孢菌素、抗胸腺细胞免疫球蛋白等的免疫抑制治疗和促造血治疗。

　　鉴于许多药物及化学相关贫血会转化为骨髓增生异常综合征和白血病，应长期严密随访，评价发生骨髓增生异常综合征的可能，并及时治疗。骨髓增生异常综合征者依照IPSS或WPSS的评分、患者年龄及一般状况选择相应方案。鉴于异基因造血干细胞移植仍是目前惟一能治愈骨髓增生异常综合征的方法，年轻有合适供体者应考虑实行此治疗。