医患关系沟通典范通信第110封（免疫复发性胎停）北京大学第三医院风湿免疫科刘湘源

　　刘主任：

　　您好！

　　我叫赵某某，今年37岁，在求子路上已艰辛地走过4个春夏秋冬，跑了大江南北，终无果，有点绝望了，但看到“刘老师希望工程群”里姐妹在您的治疗下一个一个好孕生子，不禁在我昏暗的生活中看到了光明，于是提笔向有着“送子观音”称呼的您求助。希望您能在百忙之中研究我的病历，给予我帮助，我及我的家人万分感激您！

　　我2003年结婚，2004年顺利生下了一个健康的男婴，因生活的变故，在2009年离异。2011年，我与现在的丈夫走到了一起，2011年11月因双方没有达成一致，在早孕42天时行人工流产手术。当2012年双方都有生育要求后，6月出现生化妊娠，10月发生空囊自然流产，后检查发现双侧输卵管堵塞，2013年在北京市妇产医院开始了试管婴儿之路，做试管之前检查宫腔镜一切正常，排除了子宫内膜导致流产的可能。爱人的精液检查一切正常。2013年9月促排取10个卵子配成5个，移植鲜胚胎3个未着床。2014年3月移植2个冻胚胎未着床。2014年8月开始服用拜阿司匹林100mg/d三个月，11月促排取12个卵子，配成6个，当月移植鲜胚胎3个，发生生化妊娠，当时我觉得不是偶然的生化妊娠，自己怀生化妊娠，试管也生化妊娠，肯定自身有问题，于是找到了北医三院的王海燕主任，详细描述了以上的病史及经过，王主任让我查抗心磷脂抗体、抗β2-糖蛋白抗体及抗核抗体3次，并间隔21天查一次，这三次检查全部阴性，王主任让我做主动免疫治疗，做了4次主动免疫，封闭抗体并没有转阳，于是2015年4月我南下去深圳中山泌尿外科反复着床失败研究室，检查出封闭抗体阴性，NK细胞数高达26.5%，NK细胞毒性效靶比高，TNF细胞因子比例高达57%，因为爱人在外地，他没有同去深圳，所以没查夫妻的HLA，没有拿到治疗方案。为了能够治疗，听说山东潍坊付锦华处可以不用爱人去，就可以拿治疗方案，于是我在4月底又去了山东，见到了付主任，在她那里检查为NK仍高，为22%，抗心磷脂抗体阴性，血栓弹力图异常，未查封闭抗体，付主任给我诊断“细胞毒性高”，治疗方案为强的松10mg/d，拜阿司匹林100mg/d、环孢素50mg/d和羟氯喹0.2g/d。从山东回来后，5月我去您处就医，当时您同意付主任的治疗方案，只是考虑到我要重新促排取卵，您让我暂停环孢素。我按照您的方没用环孢素，其他药继续，一直服用到7月份，我的NK细胞下降得不是很理想，因为IgA总高，又有拉肚子症状，7月21日参加了您的讲座后，您当时给我制定了方案，让我服用柳氮磺胺吡啶2g/d，同时服叶酸5mg，让我服用一个月后复查再去看您，8月21日我的指标都在往下走， NK降低到13.2%，IgA降低到3.92g/L, 您给我又加了环孢素50mg/D，让我吃2周去复查，再找您，服用2周的环孢素，我拉肚子的症状又出现了，且复查NK再次增高到30% ,IgA5.92g/L,您看到我的检查结果后，让我停掉环孢素，建议打修美乐40mg，每月一次，打2次后复查指标。我在9月20日打了第一针修美乐，打完修美乐后我的拉肚子症状好转了，于是您同意了我10月10日打第二针修美乐。

　　因为2015年1月开始，我用丈夫的血做主动免疫，4月查封闭抗体并未转阳。听别人说要换第三方的血，因为第三方供血不容易找到，在我前夫的帮助下，用他的血又给我做了5次主免治疗，今年10月份检查封闭抗体还是阴性。

　　我目前的用药是：美卓乐8mg/d，羟氯喹0.2g/d，均服用了4个月，柳氮磺胺吡啶2g/d,服用了3个月，修美乐已注射两针。

　　我的问题是：（1）封闭抗体不转阳；（2）NK 数量及毒性高；（3）TNF细胞因子高；（4）黏膜免疫高；（5）二胎同种免疫排斥问题。

　　主任， 以上是我的疾病描述及治疗经过，还请您在百忙之中帮帮我，我及我的家人万分感激，谢谢您，我的问题是典型的二胎同种免疫排斥问题吗？我该怎么办？我还能有希望吗？我求求您，我全听您的，您帮帮我吧，到这里我的眼泪已经再也忍不住脱眶而出了！！！！

　　此致！

　　                         敬礼

　　您的患者：赵女士   2015-10-18

　　回复

　　赵女士：

　　您好！

　　看了您的求子经历，不禁感慨万千，您是千千万万个复发胎停患者中的一个缩影，记得曾一位类似患者开玩笑自虐地说：“看着别人生孩子就像母鸡生蛋那么容易，而我生孩子犹如造原子弹那么艰难”，您确实太不容易了。

　　记得您也是从事医学（法医）的大夫，对自己的情况也了如指掌，且也系统学习过很多生殖专家包括美国著名的Beer教授的专业书籍，我给您的治疗方案也需要我们共同商讨。

　　您对自己的状况分析得很到位！ 我很赞同“免疫是导致您胎停的主要原因（NK 数量及毒性高，TNF细胞因子高，黏膜免疫高和二胎同种免疫排斥）”的观点。这些年来，您做了很多的检查，基本排除了解剖、生殖道感染和内分泌导致胎停的原因， 唯一没有检查的是夫妻双方的HLA基因相容性和叶酸代谢基因，但记得上周您也已经采血去检查了，现在等待结果。

　　目前，很多反复胎停患者存在一个很大的误区，她们怀着侥幸心理，认为自己的胎停仅仅是偶尔的，便一次次尝试，结果一次次失败，带来的是精神和身体的双重痛苦。流产胎停次数越多，以后成功顺利生子的可能性越小，因此，在下一次尝试怀孕前，一定要检查清楚，身体到底哪里出现了问题？

　　简单回顾一下您的病史：2004年生下一子，2011年人流一次，流产同时出现一过性流感样症状，2012年空囊一次，流产同时出现一过性流感样症状，2013－2014年做试管婴儿两次未着床，2014年底子宫搔刮术后再次做试管婴儿发生生化流产，同时发烧，伴有髋关节和膝关节疼痛。您总共妊娠6次，成功1次，失败5次，其中有3次胎停时伴发流感样症状，该症状从临床角度进一步印证了外周血NK细胞／细胞因子高浓度导致了复发性胎停。

　　您做了9次主动免疫治疗，封闭抗体仍然不能转阳，最大的可能性是您与您的丈夫存在HLA相容性，相同位点超过2个，尤其是HLA-DQ位点。如果这样，确实需要与您HLA不相容的第三方男性提供淋巴细胞，给您进行主动免疫。但用您前夫的淋巴细胞做主动免疫欠妥，原因有：（1）不能完全排除第一胎存在同种免疫问题；（2）当年孕育第一个孩子的时候， 您老公的HLA对于您相当于一次同种异体移植，您体内应该还存有抗其HLA的抗体。有报道，某经产妇在32年后还能在体内检测出孩子爸爸的HLA抗体。

　　环孢素是可降低NK细胞数量和活性的，但存在个体差异，您用了之后重新出现腹泻和NK增高，故不适合于您。抗肿瘤坏死因子拮抗剂－修美乐对您有效，原来的腹泻恢复正常了，该生物制剂可治疗主动免疫无法纠正的NK细胞和TNF-α高的问题。既然修美乐有效，也许可以先停一停主动免疫？ 文献报道，个别妇女在注射修美乐时，反而出现免疫激活，表现为细胞因子不降反升，但可通过注射免疫球蛋白得到纠正，且在因修美乐引起免疫激活的女性往往疗效更好。

　　在每次注射修美乐后的7-10天后，您需检测NK细胞（有报道说还需要检测Th1:Th2活性，但北京地区还没有开展这项检测），在一个月内，NK细胞达标后，可以考虑怀孕或做试管婴儿，在怀孕期间还需要每月监测一次NK细胞数值。在使用修美乐过程中，要注意避免感冒和感染。修美乐治疗几个月后，就有可能纠正这种免疫紊乱。

　　祝您早日心想事成！

　　  刘湘源（liu-xiangyuan@263.net）   2015-10-26