子宫腺肌病的病因及发病机制

    发布时间:2016-01-01   来源:中华康网   

        子宫腺肌病(adenomyosis),以往称内在性子宫内膜异位症,为子宫内膜侵入子宫肌壁层,属于子宫内膜异位症的一种特殊类型,可以和“外在性”或盆腔子宫内膜异位症同时存在。该病首次由Frank命名,1972年Bird等描述其为“子宫内膜对子宫肌层的良性浸润,产生弥散性子宫长大,显微镜下呈现为肥大增生的子宫肌层环绕着异位、非恶性的内膜样腺体和间质”。子宫内膜以两种形式侵入子宫肌壁层,即弥漫型和局限型,前者为异位内膜侵入整个子宫的肌壁内,在不同部位其侵入范围和深浅可不同;后者异位内膜仅侵及某一部分的肌壁,形同子宫肌瘤,但其与周围正常组织并无分界。该病多见于年龄在30-50岁的多产妇女。迄今为止,对子宫腺肌病的病因和发病机制尚缺乏清楚的了解,其确切的病因和发病机制并不明确。目前认为子宫腺肌病和盆腔子宫内膜异位症的病因和病理机制并不完全相同,子宫腺肌病的病因和发病机制主要涉及基底内膜腺体内陷、雌激素硫酸酯酶活性、免疫因素、粘蛋白和生长因子等方面。广东省中医院妇科程兰

  1、基底内膜内陷

  过去50年中,尽管提出了很多子宫腺肌病的发病理论,其中广为接受的是子宫腺肌病是子宫基底内膜腺体浸润、子宫基底层内膜向下生长和内陷的结果,在组织学上,常常可见基底层内膜与腺肌病病灶间密切相连的直接的连续性,说明腺肌病病灶与基底层内膜具有连贯性和一致性。发生基底内膜内陷的原因可能是子宫平滑肌薄弱或官腔压力增加所致,一般认为先是存在子宫肌层的薄弱,之后出现基底部内膜内陷,再在多因素作用下发生病变。子宫肌层的薄弱可以由刮宫术、子宫肌瘤剥除、剖宫产等原因造成。在腺肌病病灶区域出现的子宫肌细胞肥大/增生可能是子宫肌层异位内膜的反应性变化,其确切机制不明,可能与子宫肌层试图控制基底层内膜内陷,或仅仅是平滑肌束为内生的内膜所替代有关。免疫组化研究发现:围绕异位内膜的子宫肌层组织,无论呈弥散性还是局限性的,均无异常,子宫腺肌病病灶的平滑肌细胞、正常内膜和肌瘤均富含肌动蛋白和结合蛋白。
    有学者认为子宫腺肌病源于基底层内膜浸润入“裂开”的子宫肌层中,可由子宫慢性蠕动和蠕动亢进引起。但子宫内膜“侵入”子宫肌层的诱发机制至今还不明确,内膜功能层中细胞有丝分裂活性及细胞核DNA合成量明显大于基底层细胞,这种增殖性差异可能是由两层细胞的生理功能差异决定的,功能层是胚泡种植的位置,而基底层则是月经后功能层再生的源泉。在再生过程中,基底层来源的上皮细胞直接与内膜间质的梭形细胞接触,其细胞超微结构中含有微管微丝系统,细胞浆有伪足突起,这些特点与细胞的阿米巴样收缩扩张运动相协调,但是这种形态学上的改变没有在腺肌病病灶中发现。在体外研究中,异位的内膜细胞具有与转移性膀胱癌细胞株同样的侵袭力,这种侵袭力有助于基底内膜向肌层扩展。许多学者认为子宫腺肌病源于组织化生,是位于子宫体和子宫外的多功能外周细胞所形成的内膜间质的存在,从而诱导出内膜上皮细胞的结果。
    磁共振和阴道超声的发现表明子宫腺肌病的根本原因是子宫肌层的解剖缺陷。动物模型的研究证实了子宫腺肌病表现为间质细胞作为始发病因的子宫模型,并发现同时也存在一些加速上皮向下生长的因素,作者认为在新生动物的内膜周围间质的破坏可导致子宫间质、平滑肌、血管和可能的神经分布的异常发育,这种子宫体的纤维肌肉解剖的变化,提供了内膜组织不正常生长的基础,可以解释其具有成年后易患子宫腺肌病的特质。根据动物模型研究的结果,目前认为基底内膜内陷的发生过程如下:最初是子宫内肌层肌纤维的退化,细胞体积缩小约1/3,细胞间隙空间扩大,发生这种肌层细胞排列紊乱后,内膜的腺体和间质进入肌层,最终出现子宫腺肌病。另一种可能是内膜一肌层连接带病变,即内膜下平滑肌肥大、正常带结构的扭曲以及内肌层功能的紊乱,继发于内膜成分侵入后,易出现病灶。因此,无论直接由内膜因素还是间接由改变的免疫反应所引起的连接带的结构/功能紊乱因素,均可能是子宫腺肌病发病机制中的起点。

  2、甾体激素的作用

  类似于子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫内膜癌和乳腺癌,子宫腺肌病也一直被认为是雌激素依赖性疾病,临床研究证实通过抑制雌激素水平,可延缓该病的病程和发展,因此,雌激素与子宫腺肌病的发生发展是密切相关的。雌激素依赖性疾病中,雌激素的来源有二:卵巢分泌通过血循环到达靶组织,其二是局部组织通过如芳香化酶和雌酮硫酸酯酶的催化合成而来,后者催化硫酸雌酮转化为雌酮,再由17一羟类固醇脱氢酶进一步转化成雌二醇,硫酸雌酮是外周血液中最丰富的雌激素,也是雌激素依赖性疾病的雌激素主要来源。一些研究发现子宫腺肌病患者的腺肌瘤组织和内膜基底层的硫酸雌酮含量明显增高,不仅说明这两种组织可通过催化而产生雌激素,而且表明其组织学的类似性。用于治疗子宫腺肌病的达那唑是一种硫酸雌酮的抑制剂,在缓解临床症状上有一定作用,也进一步证明了硫酸雌酮在该病发生发展过程中的作用。有研究发现:子宫腺肌病组织的硫酸雌酮酶在腺上皮细胞有表达,且明显高于正常子宫的基底内膜,表明该酶在子宫腺肌病生长中可能是提供雌激素来源的酶。另外,雌激素硫酸酯酶和芳香化酶在子宫腺肌病病灶中均明显高于周围正常的肌肉组织和在位内膜,而且内膜的酶活性在体外试验中加入达那唑后减少了近50%。临床观察中还发现子宫腺肌病患者的月经血中含有较正常人群更高的雌激素。另外,孕激素也可以刺激芳香化酶的产生,从而导致子宫腺肌病病灶中雌激素的合成进一步增加。以上研究发现均证明雌激素以及孕激素在子宫腺肌病发病机制中的作用。关于硫酸雌酮的调节机制尚不完全清楚,可能涉及一些细胞因子和生长因子,如肿瘤坏死因子(TNF )、胰岛素样生长因子(IGF一1)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)等。有关甾体激素受体的研究结果不太一致,有研究发现大约40%的子宫腺肌病病灶中没有孕激素受体表达,而另一些研究则表明子宫腺肌病中孕激素受体表达较雌激素受体还要高,应用免疫组化追踪技术发现:基底膜和子宫腺肌病病灶处的内膜都有较高的雌孕激素受体表达。雌激素受体是依赖于雌激素的内膜生长的前提条件,尽管目前还没有确切的证据表明子宫腺肌病患者体内都存在激素紊乱,但高雌激素血症在内膜内陷过程中发挥了重要作用,且该病患者大都存在子宫内膜的过度增生,因此,雌激素在子宫腺肌病与内膜异位症一样,是疾病发生发展所必需的。
    临床研究发现:低雌激素疗法治疗子宫腺肌病效果比子宫内膜异位症差,究其原因可能与子宫腺肌病组织的雌激素受体出现变异有关。采用PCR/单链构多形性分析子宫腺肌病的体细胞雌激素受体有a基因突变,其功能特征提示有严重损伤的DNA结合和继而对雌激素反应变化的转活,或由上皮因子介导的配基一非依赖激活的变化,尽管其确切机制尚不清楚,但突变有关的对雌激素无反应,可能导致病灶的异位细胞对低雌激素疗法的耐受和抵抗。

  3、免疫因素

      子宫腺肌病患者体内存在着一系列的免疫反应被激活,包括细胞表面抗原的强表达、增加的巨噬细胞或免疫周期的数目以及免疫球蛋白和补体成分的沉积。内膜细胞在免疫应急和通过合成热休克蛋白保护自身,激活的免疫细胞分泌不同的细胞因子或生长因子,刺激细胞表面抗原的表达,最终引起免疫“缺陷周期”。在子宫腺肌病的在位和异位内膜的主要组织相容性复合物Ⅱ型抗原(mA―DR)的表达增强,尤其是腺上皮细胞,异位内膜细胞的HLA II抗原为巨噬细胞识别,进而激活T细胞并刺激B细胞产生抗体,因此,内膜细胞的HLA II型抗原在子宫腺肌病的免疫反应中起着关键性作用。巨噬细胞在在位内膜和异位内膜的数量增多,不仅有抗原呈递作用,而且通过细胞因子如白介素(IL)一1和TNF的作用,可能在该病所致的生育力降低方面发挥一定的作用。T细胞在子宫腺肌病的在位和异位内膜增加与疾病引起的出血/坏死而导致的炎症反应刺激有关,激活后通过分泌大量细胞因子,参与疾病的发生发展,同时也促进B细胞分化和产生免疫球蛋白,后者在子宫腺肌病免疫调节中的作用尚不清楚。

      体液免疫也参与子宫腺肌病的发病过程,在该病患者的外周血中存在自身抗体,如磷脂次黄嘌呤IgG、磷脂酰甘油IgG和磷脂酰丝氨酸IgG的增高,在切除子宫或使用达那唑治疗后,这些抗体明显下降,这些与自身免疫性疾病和反复流产有关的抗磷脂抗体的存在,也预示了该病患者常常伴发不孕和体外受精成功率低。此外,补体系统通过沉积c 和C4也参与子宫腺肌病的免疫调节,据报道子宫腺肌病患者的补体Q、 的沉积率分别增加74%和89%。除外以上研究发现,体外研究也发现内膜中激活的CD3 T细胞及其分泌的7干扰素可以刺激内膜腺体细胞的HLA―DR免疫反应性,并抑制内膜生长。内膜细胞距离活性的T细胞越近,其生长受抑制的现象越明显。淋巴滤泡结构大都定位于富于活性T辅助细胞的内膜腺肌交界处,形态学上也恰巧与内膜细胞最受抑制位点相吻合,而子宫腺肌病子宫恰巧缺乏活性的T细胞,目前的发现虽然可以肯定免疫系统的异常参与了子宫腺肌病的发生,但还不清楚这一异常是否是独立的致病因素。

  4、血管生成
    血管生成是异位病灶形成的必要条件。首先观察到腺肌病功能层子宫内膜血管增生活跃。此后,计算机形态学分析子宫内膜基底层血管的结果显示:腺肌病患者血管数量、面积在增殖期及分泌期均较对照组显著增加。对垂体移植鼠腺肌病模型的研究发现,腺肌病鼠子宫内膜血管面积、直径显著增加,子宫肌层血管面积亦有增加趋势、血管显著扩张。以上研究结果提示腺肌病具有侵袭过程所特有的血管增生特性。

      国内学者用凝血因子Ⅷ(Ⅶ )标记子宫腺肌病和子宫肌瘤患者子宫各个部位的血管形态,结果显示腺肌病组子宫内膜的血管数量和面积较肌瘤组显著增加,并呈现周期性变化,异位内膜的血管数量及面积显著大于在位内膜,但无周期性变化。腺肌病组正常子宫肌层血管显著扩张,腺肌病病灶周围子宫肌层的血管数量和面积较正常子宫肌层显著增加。腺肌病组中,月经过多者子宫内膜的血管数量和面积较月经正常者增加,而子宫肌层的血管数量和面积与子宫大小呈正相关。认为腺肌病患者子宫内膜和子宫肌层血管形态的这些改变,可能是导致月经过多、子宫增大的原因,血管生成可能在子宫内膜侵入子宫肌层并于肌层内继续生长的过程中发挥重要作用。

  采用免疫组化方法检测血管内皮细胞生长因子(VEGF)在腺肌病组织中的表达,结果显示:腺肌病组在位内膜腺上皮VEGF表达高于子宫肌瘤组,并于分泌期显著增加,而间质细胞VEGF表达强度却于分泌期明显下降;异位内膜腺上皮细胞VEGF表达强度较在位内膜显著增加,但无周期性变化,分泌期腺上皮VEGF表达的增加,使子宫内膜间质血管渗透性增加,并导致间质水肿和纤维素沉积,诱导血管生成,为子宫内膜侵入子宫肌层创造条件。

  5、遗传因素
    子宫内膜异位症作为一种多基因疾病具有遗传倾向,已有研究发现一些基因多态性。例如,重组SMXA鼠的子宫可在组织学上自发出现腺肌病的改变。在与重组SMXA鼠相类似的F1鼠,甚至有与人类相类似的更为突出的腺肌病改变。因此,认为遗传因素可能参与了子宫腺肌病的发生,但在该病发病机制中的作用有待研究证实。

  6、其他因素
    在子宫腺肌病也发现类似于子宫内膜异位症的局部细胞因子失衡,在体外培养的来自子宫腺肌病患者在位内膜和异位内膜中的单核细胞的上清液中,在位内膜单核细胞的干扰素(INF)7、INFa、TNFa、IL―lB和表皮生长因子(EGF)均高于对照组,而IL一8低于对照组,异位内膜的INFy、INFa、TNFa则高于对照组,异位内膜单核细胞产生的IL一1、IL一8和EGF明显减少,说明局部细胞因子产生障碍在子宫腺肌病发展过程中有重要作用。

      许多动物实验说明:基质金属蛋白酶(MMPS)在细胞外基质(ECM)降解过程中起关键作用。在体外实验诱导的小鼠子宫腺肌病观察子宫内膜间质细胞向ECM的各种成分侵蚀的能力,结果表明大量取自腺肌病子宫内膜的间质细胞较取自正常子宫内膜的间质细胞向基质胶内侵蚀的现象更加明显;而将MMP抑制剂加入反应体系后,腺肌病子宫内膜的间质细胞向基质胶内侵蚀的数量明显减少。用明胶酶谱法确定了腺肌病及对照组子宫中有MMP2和MMP9的表达,且其表达强度随着疾病严重程度的加重而升高。MMP2的过度表达使子宫内膜的侵蚀能力增强,能降解异位内膜周围的子宫肌层包括基底膜在内的细胞外基质,为腺肌病异位病灶的形成提供条件。

      无论如何,应当承认,有关子宫腺肌病的起源和发病机制还有很多问题有待研究,需要更多实验学和人类学方面的相关研究。

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