许多研究都发现IgA肾病存在家族聚集性，在许多病例中，本病的遗传学特性表现为潜在的常染色体显性方式并伴有可变的外显率。然而，其它复杂的基因学模式也似乎合理。尽这还没有完成大样本的挛生子研究去正式评估IgA肾病的遗传特性，但已有在同卵双生子中疾病具有一致性的报导。IgA肾病患者血缘关系亲属也明显有较高的尿检异常和高水平的半乳糖缺陷的IgA1。天津医科大学总医院肾脏内科郑振峰

　　第一个对IgA肾病家族成员成功应用基因关联分析确定了本病与染色体6p22-23是以常染色体显性遗传方式关联。随后的关联研究报导了在其它位点上的潜在关联。这些证据明显存在位点的差异。在不同的基因背景下来验证这些位点很具有挑战性，如果说每个家庭在不同的基因上携带了一个独特的分子缺陷，那么数以万计的家庭将不足以产生这种关联的复制本。使用次代序列的新方法面临同样的缺陷，会有明显的基因异质性。找到一个独立分离的突变可能需要成千上万的先证者。正因如此，发现潜在的家族性IgA肾病的罕见基因变异始终困难重重，直到今天仍没有致病性突变被发现。

　　全基因组关联分析研究（GWAS）代表了另一种研究基因复杂特征的方法，例如用于研究IgA肾病。相比基因连锁研究，GWAS提供了一强有力的工具用以确认可疑的变异，即使是在位点具有明显差异的基因背景下时。GWAS的面在缺陷只能探测到较常见的变异（频率大于1~5%）。这些变异明显表现为相对较小的效应，因此，GWAS倾向于只能解释疾病遗传特性中的一小部分。迄今为止，GWAS已成功应用于4项大样本的IgA肾病研究。在个基因组内确定了15个显著的风险变异。这15个新的可复制的GWAS位点总共解释了疾病全部患病风险的6~8%。

　　尽管由GWAS可解释的疾病的全部风险相对较少，但GWAS的这种去除了假说的方法为人们提供了一条崭新的无偏倚的对人类IgA肾病生物学的洞察方法。最为重要的是，GWAS的位点突显了数个致病性疾病通路并指明了新的潜在治疗靶点。这些有牵连的通路包括抗原处理和呈递（主要的组织相容性复合物（MHC）区域），补体系统（CFHR1/3和ITGAM-ITGAX位点），调节粘膜IgA分泌（TNFSF13和LIF/OSM位点），固有的抗病原体的免疫性（DEFA，CARD9，ITGAM-ITGAX和VAV3位点）。GWAS风险等位基因的累积与疾病发病年龄呈显著负相关。在具有最高和最低数量的风险等位基因的病例中，发病的年龄差距可达到20岁。这些观测结果可能与临床相关，并且表明与那些延迟发病的成年患者相比，儿童患者在疾病的发病机制上可能有所不同，因此，对特异性治疗的反应也有所不同。

　　对代表全球85个人种群体的6319位个体进行的地理分布分析后发现，从非洲向东的地理分布方向上，IgA肾病致病基因的风险急剧增加。这一模型与已知的疾病发病率由西向东的梯度相对应。这表明，GWAS风险等位基因的发生频率上的变异可能部分解释IgA肾病在地理分布上的流行病学特征。另外在欧洲大陆上更细致的地理基因学分析揭示出另一个由南向北的风险梯度，这使得我们发现它对应了疾病发病率上的类似趋势。与IgA肾病类似的是，较高的纬度常伴有其它免疫疾病发病率的增加，例如多发性硬化，1型糖尿病或炎症性肠病。所有这些疾病与IgA肾病有着共同的基因易感性位点。复杂的选择性压力很可能是这些梯度特征的基础。

　　由于最近发布的一套GWAS位点使得不同人群之间疾病在基因上的风险差异更加明显。有趣的风险等位基因的最大效应是趋向于在人群之间出现最大的差异，并且是我们观测疾病基因地理分布模式的原因。例如，ITGAM-ITGAX风险等位基因几乎全部位于东亚人群中，将其一并考虑后，这些发现表明通过多基因座的变化过程，当地的选择性压力和各种生态学变量和当地病原体的多样性会合并成一个最强的基因风险预测因子。在这些不同的病原体分级中，相关性最强的是当地寄生虫的多样性（定义为在给定区域可能感染人体的当地寄生虫种类数）。值得注意的是，蠕虫的侵袭是人体自然病程中发病率和死亡率的主要来源，即使在今天寄生虫的感染也影响到全世界四分之一的人口。由GWAS风险等位基因所致的IgA的分泌能力的增强很可能是为了对抗这些病原体，但这也解释了为什么粘膜感染成为IgA肾病共同的起动因素。

　　总之，这些发现提出了一个新的假说即在亚洲地区较高的IgA肾病的基因风险是人体对抗蠕虫感染后保护性适应失控的结果，这一过程很可能是成千上万年来人体-寄生虫共同进化的结果。尽管近年来生活条件已大大改善，应用了有效的驱虫药物，提高了健康医疗，在这些地区根除蠕虫感染还十分遥远。甚至在亚洲的发达国家，人们始终暴露于多种蠕虫的威胁之下。此外，最近所有这些进步的时间跨度尚不足以逆转基因对环境适应的效应。例如，日本还面临着种群数量最多的蠕虫感染，尽管近年来寄生虫感染的整体发病率已经下降。与之相平行的是，日本人还携带着数量最多的IgA肾病风险基因，同时具有全世界IgA肾病最高的发病率。有必要从事进一步研究来验证这一有趣的假说。