读《台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年...(续）                                宜昌市中心人民医院肝病科方清

　　  慢性乙肝病友的肝癌或肝硬化风险到底有多大？

　　解读乙肝权威文献《HBV DNA水平与肝癌发病率的相关性》

　　JAMA. 2006;295:65-73(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年S访)

　　对象：在1991年-1992年期间的30-65岁的不合并丙肝的共计3653台湾人（医疗干预方式不详，至少当时没有普遍采用抗病毒治疗）。

　　方法：建立基线资料后动态随访13年（每人随访平均时间为11.4年），根据台湾地区癌症登记及死亡登记报告确定预后结果。

　　目的：了解乙肝病人的预后及其相关风险因素

　　结果提示：

　　1 乙肝感染者的随访基线检查的HBVDNA水平和肝癌发病率有相关性。3851例病人随访13年，结果发现

　　(1) HBVDNA<1.0×10(4)病人组的13年随访肝癌发生率在1%左右； HBVDNA在1.0-9.9×10(4)病人组的13年随访肝癌发生率在3%左右；两组病人合计1.3%的肝癌发生率；HBVDNA>1.0×10(5)病人组的13年随访结束时肝癌发生率在14.9%左右；此外，该研究获得的结果还有，HBVDNA<1.0×10(3)病人组的每年肝癌发生率为108例/10万人，而HBVDNA>1.0×10(5)病人组的每年肝癌发生率为1152例/10万人；

　　（2）HBVDNA>1.0×10(5)是肝癌发生的高危独立危险因素，其他独立危险因素可能还包括病人基线资料信息：性别、年龄、是否抽烟，是否嗜酒，e抗原状态（阳性或阴性），血清ALT水平和是否有肝硬化等；与HBVDNA血清负荷高低对应肝癌发生关系最密切的亚组病人是基线资料（纳入研究的第一次全面检查资料）符合e抗原阴性+ALT正常+没有肝硬化的病人组；在随访期间HBVDNA始终保持高水平复制状态（即HBVDNA>1.0×10(5)）的病人亚组，肝癌的发生率也是最高的。

　　该研究结果的主要结论是：HBVDNA>1.0×10(5)是肝癌发生的高危独立危险因素

　　【方清医生点评该研究的意义】

　　该研究是乙肝自然史研究中的一个重要里程碑，揭示了慢性乙肝的预后状况及有关风险因素；正是因为该研究揭示HBVDNA血清负荷与肝癌发生的关联，深刻影响了我们对抗病毒治疗意义的理解和临床决策。因为一般认为既然HBVDNA血清负荷与肝癌发生率之间有密切关联，那么采取抗病毒治疗措施长期抑制病毒复制就有可能减少肝癌的发生，尤其是对病毒复制活跃水平的病人（当前的抗病毒指证是对于e抗原阳性者，HBVDNA>1.0×10(5)；而对于e抗原阴性者，HBVDNA>1.0×10(5)）。似乎这是个很合理的推测。然而现在还没有证据表明对于慢性肝炎病人长期抗病毒治疗就可以减少原发性肝癌，只是有证据对于肝硬化病人表明使用抗病毒药物可以延长存活时间。

　　我本人更加关注这项研究的其他方面信息：

　　（1）           该研究为什么要选择30岁到65岁的人为随访对象,而不是所有年龄阶段的慢性乙肝病人呢？

　　这里面有大学问。既然是观察预后，就必须选择在单位观察期内可能存在高危预后不良事件的阶段，因为乙肝预后和年龄非常相关，甚至是最重要的因素；为什么选择30岁呢?因为这个年龄阶段绝大多数乙肝病人已经不存在所谓免疫耐受期。对于台湾人而言，正如我们大陆，乙肝主要来源于母婴传播，这就存在典型的免疫耐受期，一般认为30岁以内绝大多数乙肝病人的免疫耐受期已经被打破（常见是青春期后至30岁），我个人也倾向认为只有这个免疫耐受期被打破乙肝才真正进入个体化肝炎阶段，现在我个人觉得的对于非母婴传播尤其是2岁以后感染的乙肝患者，缺乏或缩短免疫耐受期这个环节直接进入个体化肝炎阶段同样在30岁时早就进入个体化肝炎阶段很久了，应该和母婴传播或有家庭背景（2岁内）感染者要区别评价；

　　（2）           该研究的最大价值在哪里？

　　可能用来作为抗病毒治疗的理论依据还不是最大贡献，而是让我们医生从同为中国人种的台湾地区窥视了慢性乙肝的预后风险究竟有多大。

　　记住：我们面对的是一群在1991年-1992年期间开始观察到2004年截至的一组台湾地区的年龄范围在30岁-65岁的不合并丙肝感染的慢性乙肝病人群体，我们观察到的是对这个群体进行了连续13年的随访观察。到底对于这个群体，在13年间病人的预后风险有多大呢？

　　根据摘要我计算了如下几个数据：

　　1991年开始的随访13年的30岁-65岁年龄阶段的台湾乙肝病人总体死亡率=346/3653=9.47%

　　1991年开始的随访13年的30岁-65岁年龄阶段的台湾乙肝总体肝癌发生率= 164/3653=4.49%

　　1991年开始的随访13年的30岁-65岁年龄阶段的台湾乙肝总体非肝癌死亡率=9.47%-4.49%=4.98%

　　     一个很大的遗憾是：我拿不到按照年龄分组的乙肝病人随访13年的肝癌发生率或死亡率，显然一个30岁的人和一个65岁的人在未来10年里的乙肝风险肯定区别很大。但是这已经是迄今能够拿到的和我自己病人预后有关的最精准风险估计。

　　即便如此，1991年开始的随访13年的30岁-65岁年龄阶段的台湾乙肝病人总体死亡率达到9.47%，还是一个让我很震惊的数字。如果是一组30岁的病友随访40年，累计总体死亡率会有多少呢？

　　     另外一个数据很有趣儿，肝癌发生率是总体死亡率的一半左右，正好契合我国每年因为乙肝死亡统计数据中肝癌和非肝癌的比例，也是大致在1:1左右。值得担心的趋势是，肝癌病人占乙肝死亡人数的比例有可能会逐渐上升，如果我们生活环境中非乙肝的致癌因素或诱因在不断强化，我们就可能在临床看见肝癌病人比例越来越高，而肝硬化比例越来越低的趋势。我不同意一些专家的解释，认为是由于抗病毒药物的应用导致病房黄疸型肝炎患者及肝硬化病人比例越来越低，我倒更愿意相信是国内乙肝的过度宣传或体检发现或歧视，导致绝大多数乙肝病人已经自知是乙肝，且会更加小心翼翼的生活，减少了黄疸型肝炎的诱发外界原因所致。

　　(3)该研究解读的一个潜在可能误区

　　    该研究被认为是针对乙肝开展抗病毒治疗的重要支持文献之一。思维线路是既然乙肝病毒复制水平和肝癌或乙肝预后密切相关，那么采取抗病毒治疗抑制病毒复制水平就可能减少肝癌或其他不良预后的风险。

　　   这个看似合理的推测可能是正确的，也可能不正确而是蕴藏一个风险或可能的误判。为什么呢？首先这是一个年龄跨度在30岁至65岁的病人群体研究，HBVDNA的水平是以基线时未经任何人为干预的一个时间横断面结果，其实作为一个乙肝个体，在30岁以后，乙肝病毒和免疫系统的关系已经普遍进入免疫耐受期被打破的年龄阶段，病毒复制水平高低确实一定程度反映了基线检查时的机体免疫系统和乙肝病毒两者的相处关系，代表了病人个体的一种状态，显然存在高水平乙肝病毒复制的人是免疫耐受期被打破后没有进入最佳状态即非活动性慢性HBsAg携带状态的人群为主，决定预后不良的关键是为什么这些人没有进入稳定的非活动性慢性HBsAg状态，这其中关键因素可能还是个体的免疫系统方面的因素而不一定是病毒因素。采取抗病毒治疗，尤其是核苷酸类似物治疗抑制病毒复制，其实并不能对这些个体自身的免疫应答系统产生直接作用（少量病人可以产生间接作用），那么这时候HBVDNA的被核苷酸类似物的抑制就是一种假象作用，并不能说HBVDNA病毒水平下降了，乙肝风险就减少了，除非是长期抗病毒治疗取得持续病毒复制抑制效果间接促进机体免疫应答加强的人，然而由于耐药原因或经费原因，部分人取得短期HBVDNA被抑制容易，而长期就很难了，至少在中国大陆是很难的。那么这种情况下，抗病毒治疗是不是一定利大于弊就很不好说。因此，看短期的病毒水平被抑制就欢欣鼓舞是一种短视行为。现实是，还没有证据表明对于慢性乙肝病人，采取抗病毒治疗可以取得远期显著减少肝癌或肝硬化的证据。乐观的是对于肝硬化病人，效果是确切的。但是别忘了肝硬化病人是已经被自然史筛选出来的一小群慢性病变证据显著的人，对于他们的效果并不能一定代表普通的慢性乙肝大众也会同等受益。拿到抗病毒治疗的好处，关键是要长期保持病毒复制被抑制在低水平状态，这可不是个容易事情，尤其是对经济承受能力不强且看病依从性不佳的我国乙肝病人群体，就更是难上加难，作为医生，必须有清醒的认识。

　　（4）值得注意这是台湾地区在1991-1992年启动的一项时间跨度达13年的前瞻性研究，它的结果最适用于台湾地区，反映了在台湾生活环境下，当时1批30岁到65岁乙肝人群的13年生存预后。这个结果往前追溯可以是在1991年以前已经在台湾居住30年以上乙肝人群的预后结果。虽然台湾人种和大陆都是汉族为主，但是两地的社会文化生活条件还是有很大差异的，尤其是对于现在我们面临的病友，都是生活在大陆地区，对于我们今天自己遇见的30岁到65岁的慢性乙肝人群来说，究竟未来10年的预后如何，还是个未知数，也许比台湾人强，也许比台湾人差，这只有靠我国本土的研究来说话。

　　总之，台湾学者的这项研究非常有意义，能够做出来，离不开他们踏实的工作以及有良好的死亡系统报告和肝癌发病报告系统的数据库。即便不能简单用这篇文章的结论来替代我们身边30岁到65岁病友未来13年的预后，但是这也已经是最接近真实状况的数据了。显然，这比我此前认为了慢性乙肝病人一辈子发生肝癌或乙肝不良事件的风险比例要高很多（以前我的感觉是慢性乙肝病人群体1%-5%会发生肝癌，5%-10%会发生失代偿期肝硬化），毕竟在30岁-65岁这个乙肝总体人群中在13年的观察期内病人总体死亡率就达到了9.47%，总体肝癌发生率就达到了4.49%，如果多观察30年，结果会是什么样子呢？有点不敢想。但愿我的理解有错误。另外将30岁作为评价慢性乙肝病友的预后风险的起点，确实是个好主意，当然能够区分是有乙肝家庭背景的感染还是没有乙肝家庭背景的感染也很关键，30岁作为评估风险起点可能更适合那些有乙肝感染家庭背景的人。

　　【原文摘要】

　　JAMA. 2006;295:65-73(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年S访)

　　Prospective cohort study of 3653 participants (aged 30-65 years), who were seropositive for the hepatitis B surface antigen and seronegative for antibodies against the hepatitis C virus, recruited to a community-based cancer screening program in Taiwan between 1991 and 1992.

　　Incidence of hepatocellular carcinoma during follow-up examination and by data linkage with the national cancer registry and the death certification systems.

　　There were 164 incident cases of hepatocellular carcinoma and 346 deaths during a mean follow-up of 11.4 years and 41,779 person-years of follow-up. The incidence of hepatocellular carcinoma increased with serum HBV DNA level at study entry in a dose-response relationship ranging from 108 per 100,000 person-years for an HBV DNA level of less than 300 copies/mL to 1152 per 100,000 person-years for an HBV DNA level of 1 million copies/mL or greater. The corresponding cumulative incidence rates of hepatocellular carcinoma were 1.3% and 14.9%, respectively. The biological gradient of hepatocellular carcinoma by serum HBV DNA levels remained significant (P<.001) after adjustment for sex, age, cigarette smoking, alcohol consumption, serostatus for the hepatitis B e antigen (HBeAg), serum alanine aminotransferase level, and liver cirrhosis at study entry. The dose-response relationship was most prominent for participants who were seronegative for HBeAg with normal serum alanine aminotransferase levels and no liver cirrhosis at study entry. Participants with persistent elevation of serum HBV DNA level during follow-up had the highest hepatocellular carcinoma risk.

　　Elevated serum HBV DNA level (> or =10,000 copies/mL) is a strong risk predictor of hepatocellular carcinoma independent of HBeAg, serum alanine aminotransferase level, and liver cirrhosis

　　如果哪位朋友可以给我提供这篇文章的全文，让我再仔细看看文章细节就好了，本人将不胜感激！当然如果对于我的解读有异议，能够一起讨论一下，那就更棒了。这是我们乙肝临床医生和病友都最关心的一个话题。