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　　2010年6月4日-8日，第46届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在美国召开。作为一年一度肿瘤学界的盛会，本届会议公布了许多胃肠道领域的重要研究结果，特别是靶向药物贝伐珠单抗在胃癌中的应用更是近年会议的热点。 北京307医院肿瘤科徐建明

　　■  胃癌或胃食管结合部腺癌

　　AVAGAST研究：联合贝伐珠单抗显著改善PFS和ORR

　　既往研究已表明，作为抗肿瘤血管生成治疗的典型代表药物，贝伐珠单抗在转移性结直肠癌（mCRC）和其他肿瘤的治疗中显示出良好的疗效和安全性。在本届会议上，来自韩国的Kang教授介绍了卡培他滨＋顺铂（XP）方案联合贝伐珠单抗治疗晚期胃癌的全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究（AVAGAST）结果。

　　该研究纳入774例无法手术的局部晚期或转移性胃癌、胃食管结合部腺癌患者，随机将其分为XP联合安慰剂组和XP联合贝伐珠单抗组（7.5 mg/kg）。纳入患者以亚洲患者为主（占49%），其次是欧洲（占32%）。

　　结果显示，在XP基础上联合贝伐珠单抗有较好的疗效和安全性。患者总生存（OS）期从联合安慰剂组的10.1个月延长至12.1个月（HR=0.87，P=0.1002），但未达到预期终点。而次要终点则已达到，联合贝伐珠单抗组患者的PFS显著延长（6.7个月对5.3个月，HR=0.80，P=0.0037），客观缓解率显著提高（ORR，46%对37%，P=0.0315），提示在化疗基础上联合贝伐珠单抗可给晚期胃癌患者带来临床获益。安全性数据显示，联合贝伐珠单抗治疗的安全性尚可，并未出现预期外的不良反应。与化疗相关的3~5级不良反应主要是中性粒细胞减少，两组发生率无差异。与贝伐珠单抗治疗相关的特异不良反应中，两组的静脉血栓栓塞（VTE）和动脉血栓栓塞（ATE）发生率无显著差异，出血（26%对15%）和高血压（21%对13%）在联合贝伐珠单抗组更常见，但主要是1~2级，临床易管理。

　　进一步分析还发现，虽然联合贝伐珠单抗组均改善了患者的疗效（OS和PFS），但不同地区患者的获益程度不同，获益程度最大的是泛美患者，亚洲患者的获益程度较其他地区更小。从OS数据上可见，亚洲（HR=0.97）、欧洲（HR=0.85）、泛美（HR=0.63）患者接受联合贝伐珠单抗治疗的获益程度递增。从亚洲（HR=0.92）、欧洲（HR=0.71）、泛美（HR=0.65）患者的PFS数据中也可见到相似的获益程度差异。

　　为深入探讨不同地区患者获益程度差异的原因，研究者进行了基于地区的亚组分析。结果发现，亚洲患者的胃癌比例高于其他地区，更多患者接受了胃切除术，但发生肝转移的患者比例低于其他地区。另外，不同地区患者接受二线治疗的比例相差较大，66%的亚洲患者接受了二线化疗，而欧洲和泛美接受二线化疗的患者比例分别为31%和21%。Kang教授指出，在联合贝伐珠单抗治疗组，不同地理地区患者出现了有效性异质性，推测的可能原因是与不同地区纳入患者的状态、肿瘤负荷、临床治疗模式或遗传学有关。另外，二线或后续的治疗对患者一线治疗的OS影响很大，这可能直接影响了不同地区患者的获益程度。当然，该试验还在进一步进行中，包括对分子生物标志物的进一步分析，值得期待。

　　■       转移性结直肠癌

　　MACRO研究：贝伐珠单抗维持治疗显疗效

　　目前，国际上关于mCRC一线治疗一旦达到最大缓解后的治疗疗程和方案仍有争议。本届会议公布的Ⅲ期MACRO研究初步探讨了这样一个问题。其研究结果表明，在mCRC一线治疗中，卡培他滨＋奥沙利铂（XELOX）联合贝伐珠单抗诱导治疗后继以贝伐珠单抗维持治疗至进展，患者的中位PFS（10.3个月对11个月，P=0.59）、OS（20.7个月对25.3个月，P=0.63）和ORR（57%对60%，P=0.51）均不劣于XELOX联合贝伐珠单抗持续治疗至进展，且手足综合症（6%对12%）和神经毒性（7%对24%）等不良反应发生率更低。该研究首次给出了这样的启示，即标准治疗后（XELOX联合贝伐珠单抗）予贝伐珠单抗维持治疗可以是mCRC一线的有效治疗，但这仍需要进一步的研究探讨。

　　ARIES研究：再次证明贝伐珠单抗对mCRC进展后继续治疗的临床获益

　　Ⅳ期BRiTE研究已显示，进展后mCRC患者的中位OS在不治疗组、不含贝伐珠单抗治疗组和贝伐珠单抗治疗分别为12.6个月，19.9个月和31.8个月。在本届会议上，Cohn报告了大型观察性队列研究ARIES结果，再次证明了mCRC进展后贝伐珠单抗继续治疗的临床获益。

　　ARIES研究包括两个部分。研究一类似BRiTE研究，将进展后mCRC患者非随机分入不治疗组、不含贝伐珠单抗治疗和贝伐珠单抗治疗组。结果显示，贝伐珠单抗治疗组患者的第一次进展后生存（SBP）期为16.3个月，明显长于不治疗组的5.2个月和不含贝伐珠单抗治疗的8.5个月，且含贝伐珠单抗组贝伐珠单抗相关不良事件发生率低。多因素分析显示，贝伐珠单抗是SBP延长的独立相关因素（HR=0.41，P＜0.001）。研究二根据患者一线是否接受过贝伐珠单抗治疗，将mCRC二线患者分为贝伐珠单抗曾暴露组和贝伐珠单抗初治组。中位随访14.9个月的结果显示，初治组和曾暴露组的中位OS分别为17.5个月和21.7个月、中位PFS分别为8.0个月和7.6个月。两组的不良反应发生率无显著差异。  

　　正在进行的随机对照研究ML18147将进一步探讨一线化疗联合贝伐珠单抗在第一次进展后给予标准二线化疗±贝伐珠单抗的疗效和安全性，结果预计于2011年公布。

　　ARTIST研究：首次在中国mCRC人群中证实贝伐珠单抗的临床获益

　　本届ASCO会议公布了贝伐珠单抗（安维汀）在中国的注册研究结果。该多中心、随机对照、开放性Ⅲ期研究（ARTIST）以214例mCRC为对象，按2:1的比例将其分伊立替康＋亚叶酸钙＋5-氟尿嘧啶（mIFL）联合或不联合贝伐珠单抗（5 mg/kg）一线治疗直至进展。结果显示，联合贝伐珠单抗组的中位PFS（8.3个月对4.2个月，P＜0.001）和6个月PFS（62.6个月对25个月，P＜0.001）较单纯化疗组均有显著延长，中位OS（18.7个月对13.4个月，P=0.014）和ORR（35.3%对17.2%，P=0.013）亦均有显著改善。安全性数据分析显示，联合贝伐珠单抗组的出血、蛋白尿、高血压、ATE、VTE的发生率高于单纯化疗组，但多为1~2级，临床易处理。该获益风险比支持贝伐珠单抗联合化疗作为mCRC的一线治疗。

　　COIN研究：更新数据显示一线化疗联合西妥昔单抗对部分患者有益

　　在2009年ESMO会议上公布的Ⅲ期COIN研究初步结果表明，以奥沙利铂为基础的化疗（XELOX/FOLFOX）联合西妥昔单抗未能给KRAS野生型mCRC患者带来生存获益，中位OS在化疗联合西妥昔单抗组较单纯化疗组反而有所缩短（17个月对17.9个月，P=1.04）。在本届ASCO公布的COIN成熟数据中，疗效数据依然表明，联合西妥昔单抗组对KRAS野生型患者的OS和PFS不优于化疗组。化疗方案亚组分析显示，联合FOLFOX组相对于XELOX组获益稍大，但无显著差异。在KRAS、BRAF、NRAS均无突变的人群中，转移灶＜2个的患者亚组有OS（P=0.01）和PFS（P=0.04）获益。

　　■  结肠癌

　　NO147研究：西妥昔单抗辅助治疗无生存获益

　　本届ASCO公布的对2967例Ⅲ期结肠癌患者（1864例为KRAS野生型）予mFOLFOX6±西妥昔单抗辅助化疗的Ⅲ期NO 147研究为阴性结果。疗效数据显示，对于KRAS突变型患者，化疗组的3年无病生存期（DFS，70.3个对62.3个月，P=0.02）明显优于联合西妥昔单抗组，且≥3级不良反应发生率（52.7%对68.9%，P＜0.001）更低。对于KRAS野生型患者，化疗组的3年DFS绝对值（74.1个月对73.3个月）优于联合西妥昔单抗组，且≥3级不良反应的发生率（45%对65.4%，P＜0.001）更低。年龄亚组分析也可见到相同的结果，即无论是年龄＜70岁还是≥70岁患者，化疗组的疗效均优于联合西妥昔单抗组，且毒性反应更低。