多发性骨髓瘤(multiple meyloma, MM)是浆细胞的恶性肿瘤，骨髓瘤细胞在骨髓内克隆性增殖，引起溶骨性骨骼破坏，骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白，游离轻链随尿液排出，病人常伴有贫血，肾衰竭和骨髓瘤髓外侵润所致的各种损害。骨病、高钙血症、肾功能不全、贫血和易发感染是骨髓瘤最常见和最主要的并发症。本文重点介绍骨髓瘤最常见并发症最新病理生理和治疗进展。北京朝阳医院血液科陈文明

1 骨病

1.1 溶骨性骨病变

骨损害是由于成骨细胞功能受抑和破骨细胞功能增强，骨吸收增强，骨骼重建受到抑制，导致骨丢失增加，出现弥散性骨质疏松和溶骨病变。骨髓瘤细胞与骨髓微环境相互作用在激活破骨细胞及抑制成骨细胞活性中起重要作用。IL-6、IL-1β、血管内皮生长因子、巨噬细胞炎症蛋白-1α、骨保护素、NF-κB受体活化因子(Receptor activator of NFκB, RANK) 及其配体(RANKL)等细胞因子均参与骨髓瘤骨病的发生，这些因子能够激活破骨细胞，导致骨质疏松、骨质破坏。DKK-1、IL-3和IL-7能抑制MM患者成骨细胞活性，反映成骨作用的骨钙素和骨特异性的碱性磷酸酶无升高，骨损害部位及其附近均无骨再生现象。骨病是多发性骨髓瘤的重要表现特点，80%-90%骨髓瘤患者会发生包括骨痛、溶骨病变、高钙血症、病理性骨折和脊髓压迫在内的骨骼相关并发症。

1.2 双磷酸盐抑制溶骨

双膦酸盐可有效抑制骨质吸收，氮不影响骨组织钙化。氯膦酸盐、帕米膦酸二钠和唑来膦酸都能够延迟和减低骨髓瘤的骨损害，减轻骨痛，提高日常活动能力和生活质量。静脉注射帕米膦酸二钠、唑来膦酸或口服氯膦酸盐是最常使用的的治疗方案[1]。双膦酸盐的安全性和耐受性良好，但罕见严重的肾损害和下颌骨坏死。为降低双膦酸盐相关的下颌骨坏死，应将静脉注射双膦酸盐限制在每月1次，共1-2年[2]；如骨髓瘤和有症状的骨损害不能得到有效控制，应在利益大于风险的情况下，才可以对MM患者进行个体化的长期使用双膦酸盐。使用双膦酸盐治疗之前，应对患者进行全面的牙科检查及必要的治疗；在使用双膦酸盐过程中，应避免创伤性的牙科治疗，如有需要，应停止双膦酸盐[3]。发生下颌骨坏死后，应停止双膦酸盐治疗，如需继续使用，应仔细评估风险和利益。经过有效的治疗约2/3双膦酸盐相关下颌骨坏死患者缺损的粘膜可以治愈[4]。

1.3 高钙血症的治疗

约15%的骨髓瘤患者会发生高钙血症，主要是由于骨丢失的增加和肾功能损伤所致。双膦酸盐是治疗骨髓瘤高钙血症的理想选择，但其降低血钙的最大作用需两天以上的时间。因此，严重和症状性的高钙血症需要其他治疗措施，包括静脉注射生理盐水、袢利尿药和大剂量类固醇的应用，也可以联合降钙素。快速的抗骨髓瘤治疗也是治疗高钙血症的重要措施。

1.4 骨痛和椎骨骨折的治疗

60%-80%的骨髓瘤患者因溶骨性骨损伤、病理性骨折或浆细胞瘤压迫等诱发疼痛。扑热息痛等非甾体类抗炎药（NSAID）不宜用于骨痛的治疗，应使用温和或强效的阿片样药物对骨髓瘤患者的疼痛进行有效控制。对镇痛缺乏反应的骨损伤可以进行局部放疗，但是，放射治疗不能增加骨强度，在放射区域会产生永久性的骨髓损伤。经皮椎体成形术能立即缓解疼痛和增强锥体强度，但不能恢复锥体高度，这一过程常易发生骨水泥外渗。球囊后凸成形术可作为经皮椎体成形术的安全替代治疗，能降低骨水泥外渗风险，恢复锥体塌陷的高度[5]。

1.5 骨病治疗新方法

RANKL与破骨细胞上的RNAK结合后促进破骨细胞的分化、成熟及增强其活性，是调节破骨细胞骨吸收的关键因子，是潜在的治疗靶点。狄诺塞麦(Denosumab)是RANKL的完全人单克隆抗体，是期望治疗骨髓瘤骨病的新药[6]。硼替佐米、沙利度胺和来那度胺能通过部分降低RANKL生成，抑制破骨细胞生成，此外，硼替佐米能通过刺激成骨细胞，调节骨代谢。硼替佐米治疗过程中，骨碱性磷酸酶增加，Wnt通路抑制因子DKK-1表达迅速减低。大样本Ⅲ期VISTA临床试验中，与马法兰和强的松(MP)组相比，MP联合硼替佐米(V)组骨损害较轻，进展较慢，对后续放射治疗和双膦酸盐治疗需要较少，而且，只有VMP组出现了与疾病反应无关的具有放射线证据的骨愈合。

2 肾病

2.1 肾功能损害

由于浆细胞异常增生，产生过多的游离轻链，由肾小球滤过，在近端肾小管重吸收、远端肾小管浓缩，达到一定的浓度后可以在肾小管内凝聚，形成管型，堵塞肾小管。另外，轻链在近曲小管重吸收后，在溶酶体内降解后可产生毒性，引起肾小管损害。多发性骨髓瘤患者多存在高钙血症，钙沉积在肾间质和肾小管，可加重轻链引起的肾小管病变。肾功能不全在脱水、高粘滞血症和肾毒性药物使用的情况下会进一步恶化。肾衰竭是骨髓瘤的重要并发症，与早期病死率增加有关，需要及时和适宜的干预治疗。

2.2 支持治疗

纠正和去除任何加重多发性骨髓瘤肾病进展的诱发因素是治疗的首要原则。肾的支持治疗包括充分水化，处理高钙血症，避免使用NSAID、氨基糖甙类和静脉造影剂之类的肾毒性药物[7]。肾功能不全也需要限制双膦酸盐的使用剂量。肾损伤越严重，持续的时间越长，肾功能完全恢复的几率就越低。

2.3抗骨髓瘤治疗

除了支持治疗以外，及时、高效的抗骨髓瘤治疗也是纠正肾功能不全的关键。以沙利度胺、来那度胺和硼替佐米为基础的联合治疗已经取代了传统的化疗。沙利度胺不是通过肾代谢，不需要减少使用剂量，但是来那度胺通过肾进行代谢，为避免血液性毒性，需要根据肌酐清除情况减量使用[8]。硼替佐米的代谢与肌酐清除无关，没有肾脏毒性。硼替佐米不但能够快速降低有毒的单克隆轻链，而且能减少NF-κB介导的肾小管炎症[9]。因此，以硼替佐米为基础的治疗措施是骨髓瘤肾衰竭的最优治疗方案。

2.4血浆置换

为减轻血浆中的轻链浓度，降低其对肾脏的毒性，可以利用血浆置换清除游离的轻链。但目前还没有针对血浆置换的前瞻性随机试验研究]。最近，可以清除循环轻链的专用血液透析膜可以获得使用，前瞻性随机试验评价这种膜能否联合硼替佐米为基础的治疗方案帮助肾脏功能恢复的研究正在进行中 [10]。

3 感染

由于缺乏免疫活性的异常球蛋白分泌增多，而正常免疫球蛋白减少，故易发生感染。如呼吸道、泌尿道的感染，败血症、带状疱疹等。在病程的晚期，感染是主要的致死原因。对合并中性粒细胞缺乏的患者，可联合G-CSF进行治疗。可以短暂使用氟喹诺酮类抗生素预防感染，对高风险患者使用联磺甲氧苄啶片预防肺囊虫[11]。对于多克隆IgG浓度较低、复发或严重感染的患者，可以每月静脉注射免疫球蛋白预防感染。带状疱疹病毒激活是硼替佐米为基础治疗骨髓瘤的常见并发症，可以用抗病毒措施进行预防[12]。

4 贫血

在初诊患者贫血的发生率达20%-60%,随着疾病的进展，几乎所有患者最终均出现贫血。MM所致贫血通常也是正细胞正色素性贫血，其主要原因为大量的骨髓腔被骨髓瘤细胞侵占红系生成受抑、肾功能受损、化疗引起的骨髓抑制及伴发的自身免疫性溶血、出血等。红细胞生成刺激剂（EPO）能增加血红蛋白浓度，减少为提高生活质量而必需的输血。血红蛋白浓度低于10-11g/dl时，可以使用EPO，对铁缺乏的患者需补充铁剂。最近，对EPO副作用和其对生存率的潜在不利影响的受到关注，降低了其在肿瘤治疗中使用的积极性[13]。EPO联合来那度胺类的免疫调节剂会增加静脉血栓的风险，故二者联合使用时应进行血栓预防 [14]。

5 周围神经病变

多发性骨髓瘤发生周围神经病变的机制主要有骨损伤对神经或神经根的机械性压迫，病理性骨折，软组织浆细胞瘤，免疫机制，淀粉样蛋白沉积和抗骨髓瘤治疗。超过20%新发多发性骨髓瘤具有轻度运动感觉性轴索型神经病。应用包括皮肤活检检测皮内大和小神经纤维的神经生理方法，发现周围神经病变发生率可高达54%[15]。

6  少见并发症

6.1 浆细胞瘤

浆细胞瘤是软组织浆细胞肿瘤，可为单发或多发，骨髓中可存在或不存在单克隆浆细胞。单发性浆细胞瘤起源于骨组织内，好发于中轴骨，或者出现于骨外部位，主要是头部或颈部。单发性浆细胞瘤患者中，25%-70%患者血清或尿中可发现M蛋白，髓外表现非常低，但可检测游离轻链以提高检出水平。局部放射治疗可以较好控制单发性浆细胞瘤，达到5cm的肿瘤需要40Gy左右的剂量，而对体积较大、复发或额外损伤的肿瘤需要系统性的放疗[16]。大剂量的预处理治疗或高侵袭性的患者易进展为髓外浆细胞瘤。

6.2 浆细胞白血病

浆细胞白血病是以外周血和骨髓中浆细胞明显增多为其特征，大多浆细胞白血病为多发性骨髓瘤的终末期表现之一，其特征是外周血浆细胞数量大于2×109/L或循环浆细胞大于20%。原发性浆细胞白血病占多发性骨髓瘤患者中的2%-4%，但继发性浆细胞白血病较为常见，是复发性或难治性多发性骨髓瘤的终末期。针对多发性髓外浆细胞瘤和浆细胞白血病需要使用含新药的联合治疗，对条件合适患者要进行异基因骨髓移植。

6.3 高粘滞综合征

高粘滞综合征是指血液粘稠度显著增加而引起血液流体动力学的抵抗增加出现的一系列特有的临床症状，表现为因眼底静脉扩展、局限性狭窄、出血及渗出，引起视力障碍；头晕、眼花、耳聋、手足麻木及意识障碍；可出现心、肺、肾功能的异常和雷诺现象等。高粘滞综合征在多发性骨髓瘤患者中的发生率约为2%-6%，但发生于10%-20%的Waldenstrom巨球蛋白血症的病人[17]。血浆置换联合抗骨髓瘤治疗是治疗高粘滞综合征的最优选择。IgM型骨髓瘤非常少，但其发生高粘滞血症和周围神经病变的几率较高，限制了沙利度胺和硼替佐米等有神经毒性药物的使用。

6.4 AL型淀粉样变性

淀粉样物质是一种纤维蛋白样的物质，它能够沉积在不同组织，可以通过刚果红染色检测。系统性AL淀粉样变性诊断的平均年龄为65岁，临床表现根据受累主要脏器的不同而有很大差异。患有骨髓瘤相关的AL型淀粉样变性的病人，预后更差。马法兰和强的松一直是主要治疗药物，但是结果并不令人满意。干细胞移植对这种病人有益处，但广泛的心脏或多器官受累的患者不适用这种治疗。目前，新药已经证实对骨髓瘤和原发性AL型淀粉样变性具有好的疗效，这为骨髓瘤相关的AL型淀粉样变性的治疗提出了希望。

总之，仅仅抗骨髓瘤治疗往往是不够的，支持治疗在骨髓瘤治疗过程中具有重要的作用。优化的支持治疗，能减少骨髓瘤相关并发症的发生，提高患者的生存质量，为抗骨髓瘤治疗创造条件。

参 考 文 献

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