超适应症外使用的抗癫G药物治疗新生儿惊厥

　　F. Silverstein, D. Ferriero，小儿神经学，第39卷，第2期，页77-79四川大学华西第二医院小儿科肖侠明

　　在新生儿重症监护病房，对于难治性新生儿惊厥的治疗仍是一项重大的挑战。传统抗癫痫药物疗效有限。既往的研究标明在新生儿的治疗中超适应症外使用的药物占有较高比例。我们试图了解儿童神经病学专家是否推荐新药来治疗新生儿惊厥，即使这些药物治疗对于该人群的安全性和有效性的信息还相当缺乏。2007年儿童神经病学学会的年会上做了一个相关调查。对55位儿童神经病学专家的回复结果进行了分析。有73%（40/55）的专家推荐单用或联用左乙拉西坦和托吡酯治疗新生儿惊厥。47%（26/55）的专家推荐使用左乙拉西坦，55%（30/55）的专家推荐使用托吡酯。尽管这两种药都缺乏新生儿药代动力学的数据资料，神经病学专家对于这两种药仍制定了不同的推荐剂量（P=0.003 卡方检验）。受访者认为这两种药物在大多数病例中都是有效的，而托吡酯的不良反应更多见。这些结果表明，迫切的需要严格的临床试验来明确新药治疗新生儿惊厥的风险和疗效。

　　Introduction

　　新生儿惊厥的治疗通常难以令人满意。尽管严格的临床试验证据表明苯巴比妥或苯妥英钠只在小于50%的病例中有效，但是10年来，这些仍然是治疗新生儿惊厥的最常见的药物。而对五个美国的新生儿重症监护病房的最新调查也表明，在新生儿癫痫发作中94 ％以上都进行抗癫痫治疗，而82%的病例首选药是苯巴比妥。尽管目前许多药物在新生儿中的药代动力学和药物之间的相互作用的数据很贫乏，但在这个年龄组一些超适应症外药物的使用已经相当广泛。通常新生儿科医生会初治新生儿惊厥，但是当给了苯巴比妥的负荷剂量后仍然发作时，他们常常会请儿童神经病学专家会诊。在过去的10年的儿童神经病学的治疗实践中，几种新型抗癫痫药物得到了广泛的接受并应用，而且一些散发的报道也表明其中某些抗癫痫药物正在应用于新生儿惊厥的治疗。为了了解这种临床实践的进展，我们收集了儿童神经病学专家对于新型抗癫痫药物治疗新生儿惊厥的的建议。我们假设左乙垃西坦和托吡酯这两种药物比其他新型抗癫G药物更被推荐使用，所以我们焦点集中在这两种药物上。

　　Methods and Results

　　在2007年儿童神经病学学会的年会和在NNIG（新生儿神经病学协会？）会议上，以问卷的方式发放了关于新生儿惊厥治疗的讨论，并收回55份完整的问卷。这55位被调查者都是儿童神经内科专家，并且除一人外他们都曾对新生儿重症监护室进行会诊。.其中40人在从事学术研究，12人在医院或者私人诊所执业，3人正在培训；39人在美国工作，11人在加拿大工作，5人在其它国家工作。

　　因为大多数儿童神经内科医生在新生儿重症监护室主要起到会诊的作用，所以问卷中用了“对治疗的建议”这个短语。超过70%（40/55）的专家推荐单用或联用左乙拉西坦和托吡酯治疗新生儿惊厥，只有1位被调查者表明这样的治疗无效。16位（29%）专家建议联用这两种药物治疗，14位(25%)推荐托吡酯，10位（18%）推荐左乙垃西坦，17位（33%）推荐其他新药治疗 (将在接下来讨论)。

　　从2007年1月开始，美国已有左乙垃西坦的注射剂和口服溶液，而托吡酯只有片剂（片剂可以压碎并溶解于水）或者胶囊。专家推荐左乙垃西坦的注射剂和口服液对于新生儿都是可以使用的（分别有18/26 和22/26），但在何种情况下应该选择怎样的剂型尚无定论。对于托吡酯，专家推荐将片剂压碎或者使用胶囊。

　　我们分析了关于左乙垃西坦和托吡酯经验用药的报道。左乙垃西坦从来都不是一线用药，而托吡酯则仅有一次被推荐为首选用药。通常这两种药都是推荐作为二线，三线或者补充用药，并且这两种药的推荐等级没有差异。但与之相反，推荐剂量则有显著差异。神经内科专家认为左乙垃西坦的推荐剂量比托吡酯更大（P=0.0003  4种剂量类别多种频率比较的卡方检验）。在使用左乙垃西坦或者托吡酯的一半以上的病例中，治疗均被认为是有效的，并建议继续治疗。

　　目前还没有关于左乙垃西坦治疗新生儿的副作用的报道，而托吡酯治疗的不良反应则较多（P=0.002四格表确切概率法卡方检验）。有9例出现副作用，包括代谢性酸中毒(4例)，其中1例一过性的血氨增高，还有易激惹或者喂养困难（5例）。一些受访者评论神经系统的不良反应很难与新生儿脑病鉴别，也没有特别的诊断提示与这两种药物的应用相关。17位被调查者表明他们推荐另外的新药治疗新生儿惊厥。.其中丙戊酸4例，利多卡因、唑尼沙胺、奥卡西平各3例。在5例病例里，新生儿专家首先使用拉西坦3例，托吡酯1例，利多卡因和聚乙醛1例。

　　Discussion

　　根据最常用的药物参考Micromedex Healthcare Series - Drugdex上发表的关于左乙垃西坦和托吡酯的用药指南，没有任何资料显示左乙垃西坦的静脉制剂可以用于16岁以下的儿童，同样对于口服液用于4岁以下的儿童的安全性和疗效也没有资料进行评价，而对于托吡酯的说明则是“对2岁以下的癫痫发作效果不确定”。尽管缺乏药代动力学和有效性的数据，这些抗癫G药物作为超适应症外药物已经应用于新生儿惊厥。

　　它们主要应用于对苯巴比妥不显效的新生儿惊厥，通常这种危重儿有较大的风险发生神经系统的后遗症。而且，基于这两种药物推荐剂量的显著差异，医生只能参照治疗较大儿童和成人的经验来进行推算剂量。这些结果表明，我们迫切的需要严格的临床试验来确定哪一种才是治疗新生儿惊厥最安全有效的药物。

　　完成新型抗癫G药物在新生儿应用中的临床试验将会面临许多挑战。最近对于神经内科医生和新生儿科医生的调查显示在目前的医疗环境下使用抗癫G药物与安慰剂的对照试验是不可能的。但是如果能识别受试者脑电图癫G波的存在，这种附加试验？就具有可行性并可被接受。大多数被调查者都同意在试验时使用脑电图癫G波的消失作为试验有效的终点事件。

　　评价处方药对于中枢神经系统的发育和完善的副作用以及区分这些副作用是由于治疗引起的还是由潜在的神经功能紊乱引起的都很困难。对于未来临床试验设计的重要因素是界定一个相对单一的受试人群，也就是说我们关注的对象是有缺血缺氧脑病的足月儿，这样的人群在最初的抗癫痫治疗后复发频率是最高的。更重要的是，惊厥本身对于大脑的完善也有毒害作用，这是对惊厥最大的担忧，动物模型提示癫G会加剧缺血缺氧的损伤，但是在人类新生儿中是否也是这样就不得而知。

　　严密的长期随访对于治疗效果和毒害作用的观察很重要。来自新生小鼠的实验数据表明，相比传统的抗癫G药物（苯巴比妥，苯妥英，苯二氮卓类），在新生小鼠中使用左乙垃西坦和托吡酯更加安全。.虽然关于潜在安全性的数据鼓舞人心，但是没有数据显示它们对于大脑发育方面的影响

　　难治性新生儿惊厥是一个重要的临床难题。在这一方面，肯定会有新药的治疗性试验。对合适的受试人群进行药物安全性和药代动力学的系统临床评价必须优先于有效性的评价，而这对于新生儿恰恰是一个挑战。而对于危重儿的抗癫痫药物治疗与其他治疗(如：低温麻醉)之间的相互作用的评价也十分必要，如果有脑病的新生儿正在进行低温治疗，那么我们就有必要评价低温对于抗癫G药物药代动力学的影响。所以，将来的研究必须考虑胎龄，癫G的病因以及其他治疗的影响。最后，本文的数据并不应该理解为对推广这种治疗的认可，而是强调了对新型抗癫G药物在新生儿和婴儿中的应用的临床试验的迫切需要。

　　表1：左乙垃西坦和托吡酯治疗新生儿惊厥的经验

　　左乙垃西坦

　　托吡酯

　　推荐治疗

　　47% (26/55)*

　　55% (30/55)

　　使用顺序（与其他抗癫G药相比）(%)†

　　第一位用药

　　0%

　　2% (1/30)

　　第二位

　　54% (14/26)

　　33% (10/30)

　　第三及以后

　　50% (13/26)

　　53% (16/30)

　　不详

　　0%

　　10% (3/30)

　　推荐剂量(%)‡

　　10 mg/kg

　　32% (8/25)

　　60% (18/30)

　　20 mg/kg

　　40% (10/25)

　　10% (3/30)

　　30 mg/kg

　　20% (5/25)

　　0%

　　其他剂量

　　8% (2/25,higher doses)

　　30%(9/30,lower doses)

　　治疗效果(%)†

　　有效

　　58% (14½§/25)

　　70% (21/30)

　　无效

　　14% (3½§/25)

　　10% (3/30)

　　不确定

　　31% (7/25)

　　20% (6/30)

　　是否推荐继续治疗(%)†

　　是

　　58% (14½§/25)

　　60% (18/30)

　　否

　　17% (4½§/25)

　　23% (7/30)

　　无回复

　　28% (7/25)

　　17% (5/30)

　　治疗相关的副作用(%) ¶

　　有

　　0%

　　30% (9/30)

　　无

　　92% (24/25)

　　63% (19/30)

　　不确定

　　8% (2/25)

　　7% (2/30)

　　*一例无推荐使用剂量

　　† P =0.003 (chi-square test), comparing distribution of dosing recommendations. There was one missing value for each drug.