重症肌无力患者妊娠期的治疗

    发布时间:2016-03-16   来源:中华康网   

  1.胸腺切除术:约15%的MG患者合并胸腺瘤,60%-80%的患者合并胸腺增生。在进行胸腺切除术后5年,MG患者的缓解率高达45%。Eden等对胸腺切除术与MG的相关作用进行研究,在入组的45例MG孕妇中,孕期病情加重的有33例,其中已行胸腺切除9例,未行胸腺切除24例,两者差异有统计学意义,提示胸腺切除能减少MG孕妇在怀孕期间的疾病加重概率。

  Hoff等对出现新生儿MG的危险因素进行了相关研究,发现在已行胸腺切除的产妇中有13%会引起新生儿MG,在未行胸腺切除的病例中却占27%,两者差异有统计学意义,提示胸腺切除可减少新生儿MG的发生率。因此,MG伴胸腺异常患者推荐在怀孕之前行胸腺切除术。

  2.溴吡斯的明:溴吡斯的明在正常生理pH下电离,并且不会大量透过胎盘。目前尚没有溴吡斯的明导致胎儿畸形的报道,因此妊娠期可以服用。溴吡斯的明的口服剂量可为60mg,q4-6h,平均总量可达180-600mg·d-1,静脉和肌肉注射剂量为2mg/3-4h。新斯的明的口服常用剂量为15mg,q2-3h,肌肉注射剂量为1.5mg,q2-4h;静脉用量为0.5mg,q2-4h。值得注意的是,AChE抑制剂在眼肌型MG患者以及Musk抗体阳性患者中的治疗效果较差。

  3.糖皮质激素:糖皮质激素在妊娠期间的使用是安全的,对胎儿几乎没有致畸作用,不过大剂量激素可能会导致胎膜早破和早产。孕妇口服小剂量泼尼松(<20mg·d-1),只有10%通过胎盘进入胎儿循环。一些回顾性研究提示,在孕期第一阶段使用泼尼松有增加胎儿兔唇的风险,但这项研究在前瞻性病例研究中并未得到证实。因此,口服糖皮质激素治疗的孕妇在胎儿12周以后应当留意胎儿的上颚,也可以在孕期满12周后再考虑口服糖皮质激素。另外,糖皮质激素会增加妊娠期糖尿病、高血压、尿路感染和早产的风险。

  类固醇激素对大多数MG患者有效,症状较轻者建议在备孕时使用致畸作用较小的剂量,中度症状者也建议使用类固醇激素,无症状者不建议相关治疗。约有1/3的患者会在服用早期(7-10d)出现暂时的症状加重,约持续6d。但是,只有继续服用类固醇激素才能使症状好转,如果患者停用激素,症状加重不会缓解。因此,服用类固醇激素的MG孕妇不建议在怀孕期间以及产褥期停药。

  4.硫唑嘌呤:2013年英国的一个多专业合作小组发布的MG人群孕期用药指南中指出,硫唑嘌呤在孕期使用是安全有效的。硫唑嘌呤的中间代谢产物是6-巯基嘌呤,6-巯基嘌呤在细胞内转化为有活性的核苷酸-硫代鸟嘌呤核苷酸。由于新生儿的肝脏缺乏使硫唑嘌呤转化为6-巯基嘌呤的鸟苷酸焦磷酸化酶,因而对新生儿产生的不良反应相对较小。

  另有相关研究表明硫唑嘌呤可能与胎儿发育迟缓以及新生儿低体重有关。但没有确凿证据表明是孕妇由于硫唑嘌呤本身还是同时服用的其他药物导致了这样的情况发生。因此使用硫唑嘌呤还应持谨慎态度。

  5.环孢素:环孢素在动物实验中证明能对小兔子造成永久的肾脏损伤,一定量的环孢素会透过胎盘屏障进入胎儿血液循环。目前没有研究表明环孢素能引发严重的并发症或者胎儿畸形,但可能造成新生儿暂时性的白细胞、中性粒细胞和淋巴细胞减少。

  最新一项研究表明,在服用环孢素的肾移植患者中,新生儿低体重、自发流产和早产的概率增加,不过在对接触过环孢素的儿童进行的长期功能评估中,并未发现不良预后。因此,大多数研究者认为环孢素的使用与否应当充分权衡利弊。

  6.环磷酰胺:环磷酰胺通常用于难治性MG。在动物实验中发现环磷酰胺可能影响雌性卵子,导致基因突变、增加流产、先天畸形的概率。目前,对人类的观察结果尚不完全明确,但曾有报道孕期使用环磷酰胺导致骨骼畸形。另有报道提示长期使用环磷酰胺会导致卵巢早衰和不孕等。因此,并不推荐在孕期及备孕期使用环磷酰胺。

  7.利妥昔单抗:利妥昔单抗在妊娠16周以后容易透过胎盘,但是迄今为止,还没有任何有关使用利妥昔单抗引发胎儿畸形的报道。有报道指出怀孕期间使用利妥昔单抗引发新生儿B细胞下降,但是这种情况通常会在6个月内自愈。因此,利妥昔单抗在MG患者孕期的使用还有待更多临床观察结果。

  8.他克莫司:目前没有他克莫司在MG妊娠人群中使用的相关报道,关于他克莫司在妊娠期的使用几乎都是器官移植病例。Kaine等对进行肝、肾移植后的妊娠女性服用他克莫司的预后做了相关研究,显示这些人群的胎儿存活率和流产率与正常人群比较,差异无统计学意义;但是早产率达60%,较正常人群增加。

  9.丙种球蛋白:静脉注射丙种球蛋白(IVIG)对免疫系统起抑制作用,在MG患者怀孕期间使用IVIG是有效安全的,通常用于疾病的急性加重期。大多数治疗中心都有用IVIG治疗抗心磷脂抗体综合征、自身免疫性血小板减少性紫癜或其他自身免疫性疾病的经验。

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