血友病(Hemophilia)是临床上常见的一类出血性疾病，是由于先天性凝血因子缺乏，凝血活酶生成障碍所致的一类出血性疾病，包括血友病A、血友病B及遗传性因子Ⅺ缺乏症。因子Ⅷ（FⅧ）缺乏为血友病A，血友病B为因子Ⅸ（FⅨ）缺乏。该类疾病总发病率约为5-10/10万人口，无明显的地区和种族差异，临床血友病A多见。我国血友病A发病率约占80%，血友病B约占15%，遗传性因子Ⅺ缺乏症极少见。江苏大学附属医院血液科陆益龙

　　【病因与发病机理】

　　一、病因  血友病是遗传性基因缺失性疾病，血友病A及血友病B为性连锁隐性遗传，遗传性因子Ⅺ缺乏症为常染色体不完全隐性遗传。血友病A是因位于X染色体长臂末端（Xq28）FⅧ：C表达基因缺失所致；血友病B又称遗传性FIX缺乏症，FIX是一种单链糖蛋白，其表达基因定位于X染色体长臂末端（Xq26-q）。

　　对血友病A来说，遗传方式为：血友病A患者与正常女性结婚，所生儿子为正常，女儿均为携带者；正常男性与女性携带者结婚，所生儿子50%可能患有血友病A，女儿50%可能为携带者；血友病A患者与女性携带者结婚，其女儿为血友病患者和携带者的概率各为50%，其所生儿子患病的可能性占50%; 男女都为血友病A患者的人结婚，其所生子女均为血友病患者。血友病B遗传方式和血友病甲相似，血友病B患者的女儿均为携带者，儿子为正常人。血友病丙的遗传方式为常染色体不完全隐性遗传，男女均可患病，若临床遇到女性血友病患者，应考虑为血友病丙。
    二、发病机理  血友病A又称遗传性抗血友病球蛋白缺乏症或FVⅧ：C缺乏症。FⅧ：C由两部分组成：凝血活性部分（FⅧ：C）和vWD因子vWF，两者以复合物形式存在于血浆中。前者具有凝血活性，后者是一种粘附分子并具有与血小板及受损血管内皮细胞粘附、稳定及保护FⅧ：C的作用。FⅧ：C缺乏可造成参与内源性凝血途径的FX不能激活。血友病B和遗传性因子Ⅺ缺乏症中，FIX缺乏，FIX、FXI缺乏，由此可致内源性凝血途径的FXII活化后的效应不能继续下传并影响FX的激活并造成凝血功能障碍。

　　【临床表现】

　　一、出血   多于儿童阶段起病，渗血性出血是其唯一表现，有延迟性、持续性、缓慢出血的特性。多为自发或轻伤后出血，且不易停止。FⅧ、FⅨ缺乏者出血较重，临床表现无差别；因子Ⅺ缺乏者症状轻，自发性出血者甚少见。该类疾病出血程度与患者体内凝血因子浓度有关，因子浓度越低，出血越严重。按血浆FⅧ：C的活性，血友病A可分为轻、中、重三型：①重型：FⅧ：C活性低于健康人的1%；②中型：FⅧ：C活性相当于健康人的1-5%；③轻型：FⅧ：C活性相当于健康人的5-25%。

　　出血表现形式：

　　1、皮肤粘膜出血：最常见，多发生于轻伤之后，表现为持续渗血，可长达数日或数周之久，如皮肤紫癜或瘀斑、鼻衄及拔牙后出血等。

　　2、肌肉出血：皮下及肌肉深部出血，以大腿及臀部多见，可形成血肿，多于外伤后数日形成，低凝血因子浓度状态下可自发出血。

　　3、关节腔出血：为血友病的特有症状，发生率约70～80%，轻型患者少见。主要发生于血友病甲，各关节均可累及，依次为膝、踝、髋、肘、腕、肩及手指小关节。　

　　4、内脏出血：血尿、便血较常见。亦可有腹腔内或肠系膜出血，但少见。颅内出血发生率为2.5～7.8%，一般为硬膜外出血或蜘蛛膜下腔出血，患者死亡率高。

　　二、血肿压迫症状及体征   肌肉出血时间久者，血肿周围可形成伪包膜，称血友病性血囊肿。出血严重者因出血量多而压迫血管，可致相应血供部位瘀血、水肿，严重者可致坏死。喉及颈部血肿可因压迫致呼吸困难甚至窒息。关节腔出血表现为关节疼痛、压痛，关节肿胀。轻者无后遗症，多次反复出血或严重出血可致关节滑膜破坏而导致关节强直及畸形，相应部位肌肉萎缩。腹腔内或肠系膜出血表现为腹痛，易被误诊为急腹症。

　　【实验室检查】

　　一、常规检查 　

　　出血时间、血小板计数、凝血酶原时间均正常。凝血时间（试管法）在重型血友病延长（Ⅷ：C浓度低于1～2％时延长，＞4％可正常）。

　　二、初筛试验

　　①凝血酶原消耗试验（PCT）正常或缩短（正常＞25秒，＜20秒为异常）。②白陶土部分凝血活酶时间（KPTT）延长，是敏感的过筛试验（35～45秒为正常，超过正常对照10秒以上有意义）。慢性肝病时或其它病理状态下的Ⅶ、Ⅴ、Ⅹ、凝血酶原和纤维蛋白原减少时也可延长，须加鉴别。③简易凝血活酶生成试验（STGT）有异常（正常值为10～14秒，＞15秒为异常）。

　　三、确诊试验　

　　通过凝血活酶生成试验（TGT、Biggs TGT)及纠正试验可进一步明确血友病类型。

　　确诊血友病类型的常用纠正剂：

　　血浆种类

　　FⅧ

　　FⅨ

　　FⅪ

　　正常血浆

　　有

　　有

　　有

　　贮存血浆

　　无

　　有

　　有

　　正常硫酸钡吸附血浆

　　有

　　无

　　有

　　正常血清

　　无

　　有

　　有

　　　三类血友病STGT纠正试验结果

　　血浆种类

　　血友病A

　　血友病B

　　遗传性因子Ⅺ缺乏症

　　患者血浆

　　延长

　　延长

　　延长

　　患者血浆+正常血清

　　不能纠正

　　纠正

　　纠正

　　患者血浆+硫酸钡吸附正常血浆

　　纠正

　　不能纠正

　　纠正

　　四、特殊检查  临床上上述检查可明确血友病诊断，但对特殊病例或血友病携带者鉴定需进行特殊检测，包括：1、FVIII：C、FIX抗原及活性测定；2、vWF抗原测定；3、基因诊断。其中FVIII：C、FIX抗原及活性测定对判断患者严重程度、指导临床治疗有一定意义。

　　【诊断】

　　根据男性患者（FⅧ、FⅨ缺乏），有家族史（性联锁隐性遗传，FⅪ缺乏为常染色本不完全隐遗传），有关节、肌肉等出血症状；实验室检查KPTT、STGT异常，纠正试验及相应凝血因子减少等，可明确诊断，其诊断标准：

　　 (一)血友病A

　　 1、临床表现 ① 男性，有或无家族类似病例；② 关节腔、肌肉、深部组织自发性出血、或轻度损伤及小手术后出血不止。

　　 2、实验室检查  ①CT正常或延长；② APTT多数延长，PCT、STGT多数异常；③ TGT异常，并被钡吸附正常血浆纠正； ④ FⅧ:C水平明显低下； ⑤ vWFAg正常，FⅧ:C/vWFAg比值降低。⑥血小板计数、出血时间、血块收缩时间正常。

　　（二）血友病B

　　1、临床表现 与血友病A基本相似，但临床出血程度较轻。

　　2、实验室检查：①APTT延长，PCT缩短；②TGT延长且不能被钡吸附正常血浆纠正；③FIX抗原活性明显减低、

　　（三）遗传性FXI缺乏症  本病国内极少见，诊断标准略。

　　（四）携带者及胎儿产前诊断   采用FⅧ:C、FIX定量检测、PCR技术及基因芯片等技术进行相关基因检测，可对携带者及胎儿作出诊断。

　　【鉴别诊断】

　　（一）血管性假血友病（Von Willebrand病）  该疾病特点是常染色体显性遗传，血浆中缺乏FⅧ相关vW因子（ⅧR:WF）及FⅧ相关抗原（ⅧR：Ag）。临床以皮肤粘膜出血为主。实验室检查：BT延长，阿司匹林耐量试验阳性，血小板粘附功能降低，对瑞斯托霉不聚集，血浆中因子Ⅷ:C和ⅧR:Ag减低，Ⅷ:C／Ⅷ:Ag比值增高。

　　（二）维生素K缺乏症

　　     维生素K缺乏症   一种获得性复合性出血性疾病，多因维生素K摄入不足、慢性肝病、口服维生素k拮抗剂等造成，新生儿可因出生后2~7日体内维生素k储存消耗且内生不能等导致维生素k缺乏引起出血。如病人长期进食过少、胆道疾病、肠瘘、广泛小肠切除、慢性腹泻等可致维生素k吸收不良、肠道菌群失调维生素k生成及吸收障碍、肝脏疾病失代偿性肝硬化及晚期肝癌等可出现维生素k利用障碍。临床表现为：皮肤粘膜、牙龈出血、月经量过多，部分患者可内脏出血及呕血黑粪血尿。实验检查：PT、APTT延长、FⅩ、FⅨ、FⅦ及凝血酶原抗原及活性降低。治疗主要以针对相关基础疾病治疗及补充维生素k为主，出血严重者需静脉滴注冷沉淀或新鲜血浆、新鲜冰冻血浆。

　　【治疗与预防】

　　1、一般局部止血治疗 　以局部压迫、冰袋冷敷为主。如有皮肤破溃可局部用血浆、凝血酶或明胶海绵贴敷等。

　　2、替代治疗

　　目前临床上替代治疗多采用血浆制品，血浆制品的长期输注易患者体内产生相应抗体，经过多次输注后其治疗效果渐下降，且患者多易发生过敏反应。近年，重组人FⅧ已应用于临床，并取得较好的临床疗效，但也有重组人FⅧ抗体的产生。常用和替代疗法如下：

　　1）血浆输注  为轻型血友病的首选有效疗法。新鲜血浆和新鲜冰冻血浆含有所有的凝血因子，因因子Ⅸ较稳定，故因子Ⅸ含量相对较多，而因子Ⅷ:C不稳定，其生物半衰期为8～12小时，故含量少。一次最大安全用量为10～15ml/kg，输注1.000ml血浆可使因子Ⅷ提高正常的20～25％，重症出血需提高到正常的25～40％。因子Ⅸ易弥散至血管外，输血浆15～20ml/kg，仅可使之升高5～10％，故对严重出血，必须用因子Ⅸ浓缩剂。因子Ⅺ不易弥散，一次输血浆7～20ml/kg，可使因子浓度提高30～50%，且可持续1～2天，对重症出血可达止血浓度。维持量可酌情5～10ml/kg/每12小时或每日。术后用到10～14天或至伤口愈合。

　　需要输入的凝血因子理论值计算法：

　　需要输入的血浆量（ml）＝（要求达到的血浆水平％－测得的血浆%）×血浆容积。

　　血浆容积（L）＝体重（kg）×0.07×（1－红细胞压积％）

　　计算出理论值后，尚需根据弥散和生物半寿期以及实际有效率，决定是否需用首剂负荷量以及间隔多少时间补充一次。

　　2）冷沉淀物　为血浆制品，主要含FⅧ、XIII、vWF及纤维蛋白原等，FⅧ含量较新鲜血浆高5～10倍。但须冷冻干燥保存于－20°C条件下，室温下放置1小时活性即丧失50％，临床应用时应在37℃水浴箱中融化后1小时之内输完。

　　3）凝血酶原复合物   即FⅨ浓缩剂（主要含FII、FVII、FIX、FX），轻型出血5～10U/kg/次，1-2次，中度出血30U／kg／次，重度出血50U／kg，连用4～5日或伤口愈合。每单位因子相当于男性新鲜血浆1ml。

　　4）FⅧ浓缩剂或重组人FⅧ（rhFⅧ）rhFⅧ为高纯度制剂，通过基因克隆技术表达，1990年通过美国FDA批准，其生物活性，半寿期与血浆FⅧ相似，安全，无病毒污染，现已广泛用于临床。常在4°C冰箱保存，用时加蒸馏水溶解静脉滴注。每kg体重输入1IU FⅧ，可使循环血液中FⅧ水平提高2.5%左右，轻度出血时需将病人血液中FⅧ含量提高到正常人水平的15%左右，并维持24～72小时。中度出血或小手术时需提高到20%～30%水平，维持48～96小时。大出血或进行较大手术时，则需提高到30%～50%或更高水平，维持4～14天以上。后期的维持量可适当减少，治疗至伤口愈合。在临床使用时一般间隔8小时输注一次以保证循环血液中的FⅧ达止血水平。

　　三、药物治疗 

　　1、去氨基－D－精氨酸血管加压素（desmopressin，DDAVP）  该药可促进血管内皮细胞等释放FⅧ:C或促进vWF释放而增加FⅧ:C的稳定性，可使FⅧ:C活性增加2～3倍，但对严重血友病无效，常用于轻型血友病甲及血管性假血友病。常用16～32ug/次，以30ml生理盐水稀释后在20分钟内静脉点滴完毕。每12小时一次，每疗程2～5次，亦可局部应用，但剂量须加大。副作用心率过快，颜面潮红，有抗利尿作用。DDAVP可促进纤溶酶活化素的释放，激活纤溶系统，故应同时应用6－氨基已酸1g，每日三次口服，也可先用1g静注，后改为口服。

　　2、达那唑（danazol)   可使FⅧ浓度上升，300～600mg/d，连服14天，对轻、中型者疗效较好，具体作用机制不明。

　　3、肾上腺糖皮质激素 　通过改善毛细血管通透性及减少FⅧ:C抗体产生而发挥作用，对控制血尿、加速急性关节积血的吸收有一定作用，对曾反复接受FⅧ:C输注而疗效渐差的患者疗效更佳，可与输血浆及FⅧ:C浓缩剂合用。

　　4、抗纤溶药物　通过已形成的纤维蛋白凝血块不被溶解而发挥止血作用。常用6－氨基已酸，有血尿及脑出血者禁用。

　　5、外科治疗  关节出血时，应卧床，用夹板固定肢体，放于功能位置，限制运动，可局部冷敷和用弹力绷带缠扎。关节出血停止，肿痛消失后，可作适当的关节活动，以防长时间关节固定造成畸形和僵硬。对反复关节出血而致关节强直畸形的患者，可在补充足量的FⅧ:C或FIX的前提下进行关节成型或置换术。

　　6、目前正在研究将决定FⅧ:C 、FIX、FXI合成的正常基因，通过载体以直接或间接的方转导入患者体内并使相关基因在患者体内表达以纠正患者的基因缺陷，生成足够的FⅧ:C 、FIX或FXI，以维持患者生理凝血功能。

　　四 预防和护理      

　　1、避免创伤或较重的体力活动，尽量避免注射和手术。

　　2、禁服影响血小板功能的药物，如阿司匹林、保太松、消炎痛、潘生丁等。活血化瘀的中草药亦应避免。

　　3、开展传递者的诊断咨询工作，在妊娠早期进行基因诊断，对血友病胎儿终止妊娠。

　　参考文献：

　　1、Franchini M, Coppola A, Molinari AC, et al.  Forum on: the role of recombinant factor VIII in children with severe haemophilia A. Haemophilia. 2009，Jan 24.

　　2、Massimo Franchini a, Giuseppe Lippi , Martina Montagnana , et al. Hemophilia and cancer: A new challenge for hemophilia centers. Cancer Treatment Reviews. 2009.