胃肠道间质瘤的研究

　　李晔 康维明

　　摘要: 胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors，GISTs)是一组独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤，近10年来随着临床病理技术不断发展和完善，作为一种独立的临床病理，GISTs得到了大家的广泛关注，现就其诊治进展进行综述。1 组织来源在20世纪80年代初，胃肠道的间叶性肿瘤被认为是一种平滑肌起源的肿瘤(形态上可呈梭形或......北京协和医院基本外科康维明

　　　　胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors，GISTs)是一组独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤，近10年来随着临床病理技术不断发展和完善，作为一种独立的临床病理，GISTs得到了大家的广泛关注，现就其诊治进展进行综述。

　　　　1  组织来源

　　　　在20世纪80年代初，胃肠道的间叶性肿瘤被认为是一种平滑肌起源的肿瘤(形态上可呈梭形或上皮样，有良性、交界性和恶性)，极少部分是神经源性肿瘤(神经鞘瘤或神经纤维瘤),因此这类肿瘤往往被划分为平滑肌瘤（或肉瘤）、神经纤维瘤（或肉瘤）。随着电镜和免疫组织化学法的应用，许多研究发现，胃肠道此类肿瘤的超微结构并不像其他平滑肌瘤（例如：子宫平滑肌瘤）那样富含平滑肌细胞和雪旺细胞，且其免疫表型缺乏肌源性和神经源性的表达［1］。在1983年Mazur和Clark［2］将这类肿瘤命名为胃肠道间质瘤。随着分子和超微技术的发展，国内外许多学者认为GISTs起源于肠壁中的胃肠道起搏细胞（the interstitial cells of Cajal，ICC），最近又有证据显示在网膜上也发现了这种细胞，这就解释了为什么在肠壁外可以产生GISTs［1］。

　　　　2  临床表现

　　　　GISTs占消化道恶性肿瘤的2.2％，在我国每年发病率约为2/10万，发病人数约为2～3万例，美国每年新发3000～6000例，平均5000例，患者中位年龄为60岁，＜40岁的不到10％［3，4］。

　　　　GISTs大多数起源于胃，约占总数的50%～60%，第2位为小肠，约占25%～30%，随后是直肠（5%）、食管（2%）和其他腹部器官（5%，如阑尾、胆囊、胰腺和网膜）。发生在胃肠道外网膜、肠系膜或腹膜后的GISTs又称为胃肠道外间质肿瘤(extra-gastrointestinal stromal tumor ,EGIST)，此型恶性者居多［1，5，6］。

　　　　GISTs常见的主诉为消化道出血、腹部肿块、异常疼痛和胃肠道梗阻症状。据大宗临床病例报道（1765例），54.4％的患者首先表现为消化道出血引起的贫血、呕血或黑便，16.8％的患者表现为上腹部疼痛不适，1.7％的患者有急腹症的症状，只有很少的患者能在一般体检中查出患有GISTs［1，4］。

　　　　GISTs转移以腹腔种植和肝转移居多，也可同时发生，其次为肺和骨。转移性GISTs预后不佳，中位存活时间＜1年。而有研究表明， GISTs发生肝脏转移较发生其他脏器转移（肺、骨）的预后相对为好。另外，恶性GISTs淋巴结转移较少，与胃肠道癌多发生淋巴结转移不同［5～7］。

　　　　3  诊断

　　　　GISTs发病隐匿，临床表现和影像学检查无特异性，所以早期诊断困难，但详细规范的影像学检查可为术前诊断和术后随访提供较有价值的依据。消化道钡餐造影、CT、MRI及PET是目前主要的影像学检查方法［7］。近年来随着诊断技术的发展，免疫组化和电子显微镜镜检也已成为诊断GISTs不可缺少的手段。

　　　　钡餐造影可以显示GISTs黏膜面和管腔改变：胃间质瘤主要表现为局部黏膜皱襞变平或消失，无明显胃腔变窄表现；小肠部间质瘤均有不同程度的肠黏膜局限性消失、破坏,仅累及一侧肠壁,并沿肠腔长轴发展,造成肠腔偏侧性狭窄,这种改变具有一定的诊断意义［8］，但GISTs腔外生长呈结节状肿块时,钡餐造影检查较难发现。

　　　　CT 、MRI扫描结果可以显示肿瘤的解剖关系，对确定手术方式起到非常重要作用。在对转移灶，尤其是发生肝转移进行评估的时候，阳性率在90％以上［7，9］ 。CT扫描结果也可以用来评估治疗效果：从CT上看，我们通常认为病灶出现体积减小、密度降低和囊性变是对治疗有效的表现，临床上92％对伊马替尼治疗有效的患者会出现这种改变；在病灶囊性变外壁上出现实性结节，或者是囊性变区域密度的增大，被认为是局部复发或者是出现耐药的早期标志，而这些变化往往出现在病灶体积增大之前［1，10］。但CT平扫较难将肿大的淋巴结和腹膜上的转移灶进行鉴别，有学者认为，单个腹腔淋巴结肿大比较少见,CT 增强时GISTs有明显强化,而肿大的淋巴结强化不明显［4］。

　　　　PET由于其较高的分辨能力，常常被用来界定原发肿瘤发展程度，了解有无微小转移灶的出现和评估，指导药物治疗［1，4，11］。

　　　　超声内镜（EUS）最近也被越来越多的学者推荐用于诊断GISTs。EUS多在第4层（肌层）了解肿瘤的位置、形态、大小和瘤内形态等特征，据文献报道，EUS检查可以发现直径＜2cm的肿瘤［9］。另外，我们还可以在EUS指导下行细针抽吸细胞学检查( fine needle aspiration cytology，FNAC)和内镜下黏膜层或黏膜下层切除（ESMR）对其进行鉴别诊断［3，4，12，13］，但有的学者并不提倡对已经明确的恶性GISTs患者进行此项操作［1］。

　　　　影像学检查的阳性率情况目前国内外文献还没有大宗病例报道，但大多数学者认为内镜和CT检查是最基本的术前检查，而最终诊断有赖于术后标本的病理学检查和免疫组化检测［9］。

　　　　作为GISTs起源细胞的ICC是胃肠道中唯一表达CD117和CD34的细胞，而GISTs的免疫组化显示过度表达CD117和CD34［5，14］。CD117是一种酪氨酸激酶跨膜受体蛋白，由于其近95％的阳性表达，目前成为确诊GISTs的特异标记物，若配合BCL-2、CD34、SMA、S-100和desmin就可以对GISTs、胃肠道平滑肌肿瘤和神经源性肿瘤进行鉴别，其他免疫标记物如波形蛋白（vimentin）等也有助于判断GISTs的分化和鉴别诊断［1，15～17］。但GISTs的最后确诊仍需要病理组织学检查。

　　　　Pauwels等［18］研究认为，在对GISTs患者进行伊马替尼治疗后（＞1年），可能会导致肿瘤形态学和免疫组化特性发生转变，而产生与其他胃肠道肿瘤特性相类似的结果，这就给我们的诊断和鉴别诊断带来了挑战。
目前GIST的良恶性可分为3类，恶性指标：（1）组织学证实的转移（肝、网膜、肠系膜等）；（2）浸润到邻近脏器；（3）核分裂相＞10/50 HPF；（4）肿瘤浸润黏膜固有层及肌层；潜在恶性指标：（1）胃部肿瘤＞5.5 cm，肠道肿瘤＞4 cm；（2）核分裂相，胃部肿瘤＞5/50 HPF，肠道肿瘤＞1/50 HPF；（3）肿瘤中心坏死；（4）核异型性明显；（5）瘤细胞丰富，生长活跃；（6）上皮样细胞呈巢状或腺泡状；（7）非整倍体DNA含量高；（8）PCNA及Ki-67表达增高；不具备上述指标者为良性。研究证实确诊时GISTs中10%～30%属于恶性，潜在恶性占70%～90%［9］。

　　　　除此之外，Heinrich等［1］认为激酶突变的情况和GISTs患者应用伊马替尼治疗的效果有很大的联系，于是提出了分子基础上的GISTs分类方法：即Sporadic型、Familial型、Pediatric型和NF-1相关型； Yokoi等［19］也提出结合肿瘤有无出血或坏死，肿瘤大小(＜5cm vs≥5cm)和Ki-67标记指数(＜3% vs≥3%)，从组织学上对良、恶性GISTs进行分类，而这几种分类对预后的评估有很大帮助作用［3,4］。

　　　　GISTs临床病理分期，国内外学者目前尚无一致的看法［9］。

　　　　4  治疗

　　　　手术切除是GISTs患者的主要治疗手段［1,20］,而放疗和化疗的治疗效果较差。据统计，大约83%的患者可以进行临床上的根治性切除，但50％的患者会复发、转移［21］。15%～50%的患者就诊时已有转移，治疗应以局部治疗为主，包括腹腔灌注化疗或肝动脉栓塞化疗（TACE）。由于GISTs患者很少有淋巴结转移，术中可以不做淋巴结清扫［4］。GISTs的生长特点是悬垂式，非浸润性，所以扩大性切除病灶并无裨益。当腔镜手术被广泛应用于临床的时候，Nickl等［12］建议把腹腔镜技术应用到GISTs中，将其作为一种诊断和治疗的手段。

　　　　GISTs病理生理学机制是由于Kit信号转导系统功能失调引发细胞无序的增殖和凋亡的抑制，而针对c－Kit基因的分子靶点药物――STI-571（imatinib mesylate，甲磺酸伊马替尼，商品名格列卫）的出现使得GISTs的治疗和预后明显改观。对伊马替尼是一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂，是血小板衍化生长因子受体（PDGF-R）和干细胞因子（SCF）受体c-Kit的强抑制剂,并有高度选择性，不同于广谱的抗有丝分裂药，对正常细胞的增殖生长无抑制作用［22］。在2001年即有学者报道应用伊马替尼成功治疗有远处转移的GISTs［14］。目前国内外学者普遍公认患者每日应用伊马替尼400～800mg是最为有效和安全的，并能够很好的耐受。对该药物反应良好的患者当中，中位生存期约为20～24个月，而大研究中心甚至有超过36个月的报道［1，3］。

　　　　手术切除是目前所知唯一可以对GISTs患者进行较为彻底治疗的方式，但是术后的结果很大程度上是由是否残存微小转移灶决定的。而正在被广泛研究的应用伊马替尼作为新辅助治疗方案，不仅可以用于手术中彻底切除的原发性GISTs术后预防用药，也可使某些不能切除的原发病灶和转移灶得以顺利切除［6，11，23］。伊马替尼有效的患者用药后病情稳定就应继续服药，直到病情进展［4］。但是伊马替尼只能控制而不能完全治愈GISTs，这已是不争的事实［1］，故有学者建议在使用最大剂量的伊马替尼治疗6～12个月后，如果仍然有影像学可以检测到的病灶，应该采用切除手术或减瘤术［20，24］。

　　　　Kit突变发生在几乎所有GISTs患者中，但KIT基因突变并非是伊马替尼治疗的前提条件，对那些占GISTs 6%的没有发生KIT基因突变的患者（CD117阴性），有的学者认为伊马替尼仍具有潜在的作用［25～28］，可以通过促进自然杀伤细胞活性等其他途径来起到和增强其抗肿瘤作用［29］，但这一观点存在争论［1，11］。

　　　　对于一些发生肝脏转移而导致肝功能损害的患者，应用伊马替尼治疗被认为仍是安全的［22］。而复发和转移的GISTs患者，适当延长伊马替尼治疗的周期也被认为是有效和安全的［30］。

　　　　但随着伊马替尼被广泛应用于治疗GISTs，临床上出现了对其耐药，尤其是对伊马替尼治疗反应良好的患者。有研究表明出现耐药是因为这些患者出现了继发的Kit突变，这也进一步说明了伊马替尼只是一种抑制细胞生长的药物，而不能彻底杀死肿瘤细胞［1，11］。在出现了伊马替尼耐药的情况下，增加药物剂量有时可以减缓肿瘤的复发，如果无效，那么我们就要重新评估患者再次手术的可能性，或者利用射频消融等手段治疗肿瘤。另外，我们也可以应用最新研究的转换酶抑制剂（例如：SU11248）抑制继发性突变，目前这类药物正处在临床试验阶段［1，4，6］。

　　　　Blair等［31］发现部分GISTs ras p21，这种标记物不但有助于区别GISTs、平滑肌瘤和平滑肌肉瘤，ras的抑制剂在不远的将来也可能成为第2个伊马替尼。

　　　　早期伊马替尼单药可用于治疗CML，与化疗药物联合使用可增强抗白血病效应，而这种经验是否可以推广到将化疗药物、三氧化二砷及肿瘤血管生成抑制剂等与伊马替尼联合用于治疗GISTs仍有待研究。

　　　　5  预后

　　　　参考国内外目前普遍采用的评估方法，可以总结为以下几个方面:（1）年龄：患者一般为中老年,较年轻者预后差；（2）性别：男性是GISTs的一个潜在恶性指标［15］；（3）部位:胃恶性GISTs 10年存活率为74% ,而小肠恶性GISTs 10年存活率仅为17% ,发生于胃较小肠的预后好［1，12］；（4）肿瘤大小和核分裂相:肿瘤大（＞5cm）,核分裂相多（＞5mitoses/50HPF）,预后较差［3,12］；（5）恶性度:低度恶性的GISTs有50%复发,60%转移；高度恶性GISTs有83%复发,全部发生转移；（6）免疫组化:仅有波形蛋白阳性表达的GISTs常为恶性,预后较差；增殖标记PCNA、Ki267表达率高,预后差；（7）分子生物学: 有c2kit 基因突变的GISTs比无突变的GISTs预后要差；P16缺失是GISTs患者中一个常见的分子异常表现，而P16（-）的GISTs患者预后较差。除此之外，还有关于p53对患者预后影响的报道［4，32］。但也有学者对GISTs患者的预后是否与Kit突变程度、核分裂程度和肿瘤的大小有关存在争议［17，28，33］。

　　　　Koay等［33］研究认为PCR-SSCP（PCR and single strand conformation polymorphism)是相对快速、敏感、和实惠的c-Kit突变分析途径，可以有效地评估酪氨酸抑制剂的治疗效果，从而对患者预后进行分析。

　　　　但是我们也很难制定一个对于实施手术切除GISTs患者有意义的预后评估标准，这主要是因为：（1）在引入KIT免疫组化前后的病理诊断存在一定程度的矛盾、存在漏诊和误诊；（2）存在胃部和非胃部的GISTs手术病人；（3）存在原发和局部再发手术的病人；（4）单中心统计手术病人实施手术时间跨度太长［1］。

　　　　6  展望

　　　　在过去的几年中，对GISTs的诊断和治疗发展可以说是发生了革命性的变化，但仍有许多疑问有待深入研究，未来的研究应该探讨GISTs对伊马替尼不同效应的机制：确定最佳用药方案（最适剂量、时机以及如何与手术联合使用等）和新辅助治疗方案；确定临床病理分期；搞清楚耐药机制，设计新的药物来防止和克服伊马替尼耐药［1，4，21，34，35］。