肝肾综合征的治疗

　　一般措施

　　除非另有说明，本指南有关治疗方面的意见均为1型HRS治疗。一旦确诊，即应尽早开始治疗，以防止肾功能衰竭恶化。一般的支持措施包括密切监测生命体证，常规肝肾功能检测，经常进行临床评估和治疗伴随的肝硬化并发症。应避免过量摄入液体，以防止液体超负荷和稀释性低钠血症发生/恶化。因为有严重的高钾血症风险，禁用保钾利尿剂。四川省第四人民医院消化内科常玉英

　　推荐意见

　　监测：1型HRS患者应密切监测，包括尿量，液体平衡和动脉压，以及常规的生命体证。理想上，监测中心静脉压有助于液体平衡的管理和防止容量超负荷。患者一般在重症监护室或半重症监护室监测更佳（Level A1）。

　　败血症筛选：应通过血、尿和腹水尽早明确细菌感染，并予以抗生素治疗。如无感染征象的患者既往已应用抗生素，应继续预防性抗生素治疗。未经证实有感染的1型HRS患者，应用抗生素作为经验性治疗尚无相关资料（Level C1）。

　　应用β-受体阻滞剂：使用了β-受体阻滞剂预防静脉曲张出血的1型HRS患者，是否最好停用或继续使用这些β-受体阻滞剂尚无相关资料（Level C1）。

　　应用腹腔穿刺术: 1型HRS患者应用腹腔穿刺术的相关资料很少。尽管如此，如患者有张力性腹水，腹腔穿刺大量放液联合白蛋白使用有助于缓解患者不适（Level B1）。

　　应用利尿剂：初步评估和诊断HRS的患者，应停用所有利尿剂。进行性1型HRS患者，目前尚无资料支持使用速尿。尽管如此，速尿有助于维持尿量，治疗中心静脉压过高（假如有）。因为有高危致死性高钾血症的风险，禁用安体舒通（Level A1）。

　　特殊疗法

　　药物治疗

　　目前可利用的最有效的方法是应用血管收缩药物。在这些已使用的血管收缩药物当中，研究最为广泛的是血管加压素类似物，特别是特利加压素[195,201-9]。血管加压素类似物治疗HRS的机理是，通过收缩明显扩张的内脏血管床和升高动脉压，以改善显著受损的循环功能[210,211]。大量随机和非随机研究显示，特利加压素改善1型HRS患者的肾功能，大约40%－50%的患者治疗有效（回顾文献195和210）。因为缺乏剂量相关的调查研究，特利加压素的使用并没有标准的剂量表。特利加压素起始剂量一般为1mg/4-6h，如果经过3天治疗，血肌酐较基线水平未下降至少25%，则特利加压素最大剂量可增加至2mg/4-6h，维持治疗直至血肌酐下降小于1.5mg/dl（133μmol/L），通常在1-1.2mg/dl（88-106μmol/L）左右。治疗应答的的特征通常为，血肌酐缓慢而进行性下降[至小于1.5 mg/dl（133 μmol/L）]，并且动脉压，尿量和血钠浓度增加。中位应答时间是14天，并通常取决于治疗前血肌酐水平，患者基线血肌酐越低，治疗所需时间越短[212]。治疗前血肌酐＜10 mg/dl，和治疗3天平均动脉压上升＞5mmhg，则治疗应答率高 [212]。停药后复发并不常见，特利加压素再治疗通常也有效。最常见的副作用是，心血管系统或缺血性并发症，据报道平均占治疗患者的12%[195,210].。需重点强调的是，大多数研究排除了已知有严重心血管或缺血性疾病的患者。在大多数研究中，应用特利加压素时联合白蛋白（第1天1g/kg，随后40g/天）以改善循环功能方面的治疗效果[213]。

　　部分研究显示，特利加压素治疗改善生存率，但其它研究并未发现。近期一项系统综述，包括了使用特利加压素和其它血管收缩药物的随机研究，结果显示，特利加压素治疗改善短期生存率[214]。大多数使用特利加压素的临床试验排除了进行性败血症患者，HRS合并败血症时特利加压素的治疗效果尚不清楚。最后，特利加压素治疗2型HRS患者亦可改善肾功能[209,215]。尽管如此，在这些患者使用特利加压素的资料仍然有限。

　　除血管加压素类似物之外，已用于治疗1型HRS的血管收缩药物，包括去甲肾上腺素和米多君+奥曲肽，两者均联合使用白蛋白。米多君口服起始剂量2.5mg-7.5 mg/8h（译者注；英文原文为2.5mg-75 mg/8h ？）和奥曲肽100μg/8h 皮下注射，如肾功能无改善，剂量分别增加至12.5mg/8h和 200μg/8h。虽然这种方法显示可改善肾功能，但报道使用这一方法的患者例数非常少[216,217]。去甲肾上腺素(0.5-3 mg/h)应静脉持续使用，增加剂量以达到动脉压升高，也改善1型HRS患者肾功能[218]。令人遗憾的是，去甲肾上腺素治疗的患者例数也少，而且，无对照组为接受非血管收缩药物的随机对照研究来评估其疗效。

　　预防HRS方面的研究较少。一项随机双盲试验显示，在重度酒精性肝炎患者，己酮可可碱(400 mg  tid)短期治疗（4周）可预防HRS发生[219]。在最近的一项研究，己酮可可碱长期治疗改善生存率，降低肝硬化部分并发症的发生率，这包括肾功能衰竭，然而，本研究的主要终点并不在此[220]。还需要更多的研究以评估己酮可可碱在预防肝硬化患者HRS中的价值。最后，如前所述，一项随机双盲试验显示，诺氟沙星（400mg/天）可降低晚期肝硬化HRS的发病率[156]。

　　经颈静脉肝内门体分流术

　　文献报道经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)改善1型HRS患者的肾功能[77,221]。然而，在这种情况下，应用TIPS非常受限，这是因为许多患者有TIPS使用禁忌症。还需要更多的研究以评估TIPS在1型HRS患者中的价值。在2型HRS患者，TIPS也显示改善肾功能和控制腹水[90]。然而，在后者，TIPS并未明确的与常规药物治疗比较。

　　肾脏替代治疗

　　血液透析和连续静静脉血液滤过均用于治疗1型HRS患者[222,223]。然而，已发表的资料很少，并且在大多数研究中，并未区分1型HRS和其它原因所致的的肾功能衰竭患者，此外，在肾脏替代治疗与其他治疗方法（如血管收缩药物）之间并无对照研究。需要即时肾脏替代治疗的情况，如严重高钾血症、代谢性酸中毒、容量超负荷，在1型HRS患者中并不常见，特别在早期阶段。有零星报道和小样本随机试验建议，所谓人工肝支持系统，分子吸附再循环系统(MARS)或普罗米修斯系统(Prometheus)对1型HRS患者可能有效[224,225].。然而，在有更多资料可兹利用之前，这些方法仍应视为研究。

　　肝移植

　　肝移植是1型和2型HRS的首选治疗，术后1型HRS生存率约为65%[226]，与无HRS的肝硬化患者比较，较低的生存率是由于肾功能衰竭是肝移植术后不良预后的主要预测指标。此外，1型HRS患者在列入肝移植等候名单期间死亡率亦高，理想的是优先行肝移植。

　　与单独肝移植比较，HRS患者肝肾联合移植似乎并无优势，而那些行长期肾脏支持治疗（＞12 周）的患者可能例外[227,228]。

　　虽无前瞻性研究，肝移植术前HRS的治疗（即血管收缩药物）可改善肝移植术后的结果[229]。因为康复后的1型HRS患者预后仍差，故治疗后血肌酐水平下降和MEID评分相对减少，并不会改变实施肝移植的决策。

　　推荐意见

　　1型HRS的治疗

　　1型HRS的药物治疗

　　特利加压素(1 mg/4-6h，静脉弹丸注射)联合白蛋白应考虑用作1型HRS的一线治疗药物。治疗目的是，充分改善肾功能，降低血肌酐至小于133μmol/l (1.5mg/dl)（完全应答）。如治疗3天后，血肌酐未降低至少25%，则特利加压素剂量应逐步增加直至最大剂量2mg/4 h。部分应答的患者（血肌酐未降低＜133μmol/L）或那些血肌酐未降低的患者，应在14天内终止治疗。

　　特利加压素治疗的禁忌症包括缺血性心血管疾病。特利加压素治疗的患者应密切监测心律失常的发生，或内脏或肢端缺血的征象、以及液体超负荷，从而调整治疗或停药。停止特利加压素治疗后复发的1型HRS相对少见。应重复特利加压素治疗，且通常有效（Level A1）。

　　特利加压素潜在的替代药物，包括去甲肾上腺素或米多君+奥曲肽，两者均联合使用白蛋白，但在1型HRS患者中使用这些药物的资料非常有限(Level B1)。

　　1型HRS的非药物治疗

　　虽然TIPS支架置入可改善部分患者的肾功能，但目前仍无足够的资料支持使用TIPS用作1型HRS患者的治疗。

　　血管收缩药物治疗无应答并且满足肾脏支持治疗标准的患者，肾脏替代治疗可能有用。有关人工肝支持系统方面的资料非常有限，在推荐其用于临床实践之前，尚需要进一步研究(Level B1)。

　　2型HRS的治疗

　　特利加压素 + 白蛋白对60-70% 的2型HRS患者有效，但这一治疗对临床转归方面的影响尚无足够的资料(Level B1)。

　　肝移植

　　肝移植是1型和2型HRS最好的治疗方法，肝移植之前应治疗HRS，因为这可以改善肝移植术后的转归(Level A1)。

　　血管收缩药物治疗应答的HRS患者，应行单独肝移植治疗。血管收缩药物治疗无应答并需要肾脏支持治疗的HRS患者，一般行单独肝移植治疗，这是因为大多数患者在肝移植术后肾功能可恢复。需长期肾脏支持治疗（＞12周）的亚组患者，应考虑行肝肾联合移植(Level B2)。

　　HRS的预防

　　有SBP的患者应使用静脉白蛋白治疗，因为这显示可降低HRS发病率，并改善生存率(Level A1)。

　　部分资料建议，己酮可可碱治疗可降低重度酒精性肝炎和晚期肝硬化患者HRS的发病率。并且诺氟沙星也可降低晚期肝硬化患者HRS的发病率，但尚需要进一步的研究(Level B2)

　　致谢；作者感谢Berckel NV 在手稿准备过程中的出色的工作 

　　写作委员会；  Ginès P (主席)，Angeli P，Lenz K ，MØller S ，Moore K ，Moreau R

　　Journal of Hepatology杂志代表； Merkel C

　　EASL理事会代表；Ring-Larsen H， Bernardi M

　　参考文献（共230条）；略