遗传代谢病

　　赵聪敏（第三军医大学新桥医院儿科）

　　遗传代谢病（Inherited Metabolic Disorders，IMD）定义：是指由于基因突变引起酶缺陷、细胞膜功能异常或受体缺陷,从而导致机体生化代谢紊乱,造成中间或旁路代谢产物蓄积,或终末代谢产物缺乏,引起一系列临床症状的一组疾病。遗传代谢病是氨基酸、有机酸、糖、脂肪、激素等先天性代谢缺陷的总称,虽然每种疾患均属少见病,但因病种繁多,累积患病率相当可观,危害极大。因此近年来越来越受到医学界的特殊关注。　第三军医大学新桥医院儿科赵聪敏

　　一、临床表现

　　1.       IMD的临床特征

　　IMD病种多,临床表现复杂,同一种疾患常有不同的表现型,个体差异很大。

　　1)        神经系统损害　几乎所有的遗传代谢病都有不同程度的神经系统症状,其中以智力发育落后、惊厥最为常见,部分疾患伴有小脑、椎体外系、脊髓或外周神经损害。

　　2)        代谢紊乱　每类疾患均有其特异的代谢改变,部分还伴随水、电解质异常和糖代谢紊乱,在新生儿或婴幼儿早期即出现症状,表现危重。如先天性肾上腺皮质增生症失盐型患儿生后数日即出现严重脱水、高钾低钠血症、低血糖,甚至猝死。糖原累积症Ⅰ型患儿常表现为顽固性低血糖。

　　3)        肝功能损害或其他脏器受累　如半乳糖血症、肝豆状核变性、粘多糖病等患儿多有肝功能损害及肝脾肿大。同型半胱氨酸尿症常伴随晶体脱垂、骨骼发育异常和血管损害。粘多糖病患儿表现为骨骼畸形。先天性肾上腺皮质增生症患儿多有生殖系统畸形。

　　4)        特殊气味　由于代谢物的蓄积,一些患儿尿、汗可有异味,如苯丙酮尿症患儿常有鼠尿味,异戊酸血症患者常有汗脚味。

　　5)        皮肤及毛发异常　如白化病、苯丙酮尿症患者皮肤白、毛发黄,而先天性肾上腺皮质增生症、肾上腺脑白质营养不良患者肤色较黑,常有色素沉着。

　　6)        容貌及五官畸型　如粘多糖病、糖原病患者可有容貌异常。粘多糖病、半乳糖血症、神经鞘脂病、同型半胱氨酸尿症等疾患可能出现视力及听力障碍。

　　7)        其他　部分疾患可有腹泻、呕吐、烦躁、嗜睡、喂养困难、湿疹等非特异性症状。

　　2.IMD的分类

　　2.1 按照IMD所涉及的代谢底物异常分类：表1。

　　表1. 按照IMD所涉及的代谢底物异常分类

　　生化物质

　　疾病举例

　　氨基酸

　　苯丙酮尿症、同型半胱氨酸尿症、枫糖尿症、酪氨酸血症

　　碳水化合物

　　半乳糖血症、糖原累积症、果糖不耐受症、乳酸丙酮酸血症

　　有机酸

　　甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症

　　尿素

　　尿素循环障碍

　　蛋白质

　　家族性高脂蛋白血症、无白蛋白血症、转铁蛋白缺乏症

　　脂质

　　高雪氏病、尼曼2匹克氏病、Tay2sachs 病、Fabry 病

　　金属离子

　　肝豆状核变性、Menkes 病

　　嘌呤

　　雷-尼二氏综合征

　　色素

　　高铁血红蛋白血症、卟啉病

　　激素

　　先天性甲状腺功能低下、先天性肾上腺皮质增生症

　　溶酶体病

　　粘多糖病、粘脂病、神经鞘脂病、神经节脑苷脂病

　　过氧化小体病

　　肾上腺脑白质营养不良、Zellweger 氏病

　　线粒体病

　　线粒体脑肌病、亚急性坏死性脑脊髓病

　　2.2 按照IMD异常代谢物的分子大小分类

　　l          小分子病(如氨基酸病、有机酸代谢异常) ：起病急骤、病程可间歇反复、缺乏体检和病理学检查特征、特效治疗效果显著

　　l          细胞器病(如脂类代谢病、黏多糖病) ：多逐渐发病、呈进行性加重、常有相对特异的体检或病理学改变,对一般治疗反应差。

　　二、IMD筛查与诊断

　　IMD的实验室诊断应根据病史和症状特点由简而繁、由初筛至精确、按一定的步骤选择进行。主要包括血、尿常规生化分析和筛查,氨基酸定性或定量分析,有机酸、酰基肉碱、酰基甘氨酸分析,长链脂肪酸分析,嘌呤、嘧啶分析,碳水化合物、糖醇分析,寡糖、黏多糖分析,酶学分析和DNA分析等。　

　　1.       IMD主要筛查与诊断方法:表2。

　　表2 IMD主要筛查与诊断方法

　　标本

　　基本检查

　　特殊检查

　　其他

　　尿

　　气味、颜色

　　尿常规化验、酮体

　　简单代谢筛查

　　有机酸分析

　　氨基酸分析

　　蝶呤谱分析

　　冷冻保存

　　血液

　　血常规

　　电解质、糖、血脂

　　血气

　　肝、肾功能

　　心肌酶谱

　　氨、乳酸、丙酮酸、酮体

　　氨基酸分析

　　脂肪酸分析

　　血浆肉碱分析

　　半乳糖分析

　　激素测定

　　血清、血浆冷冻保存

　　(脂肪酸、肉碱分析)

　　肝素抗凝血

　　(无菌、淋巴细胞培养用)

　　DNA(基因分析)

　　干燥血液滤纸

　　氨基酸分析

　　新生儿筛查

　　酶学分析

　　MS-MS

　　游离脂肪酸分析

　　基因分析

　　冷冻保存

　　其它

　　脑脊液分析

　　X光检查

　　脑影像学检查

　　负荷试验

　　组织活检(皮肤、肝脏、肌肉)

　　皮肤成纤维细胞酶学分析

　　尸体解剖(保存脏器与组织)

　　2. 串联质谱( tandem mass spect romet ry , MS/MS) 技术

　　MS技术是近年来发展起来的一种直接分析复杂混合物的新技术,它比色谱-质谱技术更能适应复杂样品的分析,且样品甚至不经任何预处理而直接分析。

　　上世纪80 年代,串联质谱技术开始用于新生儿IMD 筛查,目前已发展成为能在2～3 min 内对干滤纸血片标本经单次测试,同时进行数十种小分子代谢物分析,检测出包括氨基酸、有机酸、脂肪酸氧化代谢紊乱在内的45种IMD的筛查技术,实现了由传统新生儿遗传代谢病筛查的“一项实验检测一种疾病向“一项实验检测多种疾病”的转变。由于MS/ MS检测快速、灵敏、高通量和选择性强等特点,在新生儿遗传代谢病筛查应用中扩展了筛查疾病谱,提高了筛查效率及筛查特异性、敏感性。

　　三、IMD治疗：表3.

　　表3. IMD治疗方法

　　1. 饮食治疗→限制前驱物的摄入

　　苯丙酮尿症

　　低苯丙氨酸饮食

　　枫糖尿症

　　低白氨酸饮食

　　高氨血症

　　低蛋白、高热量饮食

　　半乳糖血症

　　无乳糖、无半乳糖饮食

　　家族性高胆固醇血症

　　限制胆固醇饮食

　　肝豆状核变性

　　低铜饮食

　　有机酸血症

　　低蛋白、高热量饮食

　　脂肪酸代谢病

　　低脂肪饮食,预防饥饿

　　2. 药物→补充缺乏物质或辅酶,促进蓄积物的排泄

　　异型苯丙酮尿症

　　四氢生物蝶呤、5 羟色氨酸、左旋多巴

　　酪氨酸血症

　　NTBC

　　甲基丙二酸血症(维生素B12反应型)

　　维生素B12

　　同型半胱氨酸血症(维生素B6 反应型)

　　维生素B6

　　同型半胱氨酸血症(维生素B6 不反应型)

　　甜菜碱

　　戊二酸尿症2 型

　　维生素B2

　　黑酸尿症

　　维生素C

　　生物素酶缺乏症

　　生物素、左旋肉碱

　　全羧化酶合成酶缺乏

　　生物素、左旋肉碱

　　肝豆状核变性

　　D－青霉胺

　　尿素循环障碍

　　鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症酸

　　　瓜氨酸血症

　　瓜氨酸、苯丁

　　精氨酸、苯丁酸

　　糖原病Ⅰ型

　　葡萄糖

　　高乳酸血症

　　左旋肉碱、二氯乙酸钠

　　3. 纠正酶缺陷、基因治疗

　　高雪氏病

　　骨髓移植等

　　部分氨基酸、有机酸代谢异常

　　肝移植

　　Fabry 病

　　补充α半乳糖苷酶

　　四、预防

　　IMD的预防包括出生前和出生后两方面。包括遗传咨询、产前诊断及筛查三结合的方法。

　　1. 避免出生,减少出生

　　1)        遗传咨询　明确先证者的诊断,通过家系分析进行指导,避免近亲结婚,发现杂合子,防止再现。

　　2)        产前诊断　对于治疗困难、预后不良的疾患应争取对胎儿进行产前诊断,确诊后及时中止妊娠。

　　2. 出生前治疗　

　　如母性苯丙酮尿症。经过治疗智力发育正常并同正常男性结婚的女性苯丙酮尿症患者,如果妊娠期间不合理地控制饮食,流产、死产、宫内发育不全等发生率很高,生后多有智力低下、小头畸形、先天性心脏病等合并症。因此,对生育期女性苯丙酮尿症患者应有计划地进行饮食指导。

　　3. 早期诊断　

　　包括新生儿筛查和杂合子检出两方面。许多疾患的预后取决于治疗开始的早晚,因此对于少数已经能够进行有效治疗的疾病,应进行筛查,争取在症状出现前确诊并治疗,以保证患儿健康成长。