成都新生儿疾病筛查免费（含流动人口）

　　根据成都市卫生局、市财政局等部门联合下发的《成都市新生儿疾病免费筛查工作实施方案》，2015.1.1日起，只要在成都市范围内的助产服务机构出生的新生儿，不管是户籍人口还是流动人口，均可做免费筛查，205元／人次的筛查经费将全部由政府承担。该免费政策适用于成都市范围内的所有助产服务机构。免费筛查的项目包括苯丙酮尿症、先天性甲状腺功能减低症、葡萄糖―6―磷酸脱氢酶缺乏症、先天性肾上腺皮质增生症四项遗传代谢性疾病和听力障碍筛查。四川大学华西第二医院小儿科肖侠明

　　

　　苯丙酮尿病(phenyketouria,PKU)  氨基酸代谢过程中如出现代谢酶缺陷，可发生代谢紊乱，一方面不能生成终末产物，另一方面可能旁路代谢产物增多，遂产生脑损害，最典型的代表疾病就是苯丙酮尿症，系苯丙氨酰羟化酶(phenylalamine hydroxylase deficiency-phenylanine hydroxylase gene,PAH,Ph,1p12,12q22 -24.1;R243Q,EX6-96A>G,Y356X基因突变)缺陷所致。PKU于1934年由挪威的Folling医生首次报告。PKU是苯丙氨酸羟化酶相关基因突变所致的常染色体隐性遗传病（ICD- 10-E），男女发病率接近1：1，患者双亲均为表型正常的杂合子。依照孟德尔遗传规律，所生子女中正常儿和纯合子患儿各占25%，杂合子占50%，我国一般人群中杂合子的比例约为1/60-1/30。目前，我国PKU患儿中约80%基因突变已明确。苯丙氨酸羟化酶相关基因位于第12号染色体长臂（12q22-24），由13个外显子组成，全长约90Kb，目前世界范围内已报告了近400种基因突变，同时研究还发现其基因突变类型与种族、民族、临床特点均由一定的关系。近年来全国各地新生儿筛查工作的逐渐展开，根据1983年左启华报告，我国PKU发病率为1/16 500(6.1/万,12/20万)，1982~1988年为1/17084,1992~1993年为1/11144,2004年为9.0/10万,2006年为8.6/10万;各地的发病率不等，而且北方地区发病率明显高于南方,中国人PAH基因存在高度异质性和突变的多样性,外显子7是PAH基因的突变热点区域。北京地区PKU患者苯丙氨酸羟化酶基因存在多样性,外显子7是苯丙氨酸羟化酶基因突变最多的区域,其中R243Q突变点发生频率最高（宋P，2003）。

　　病儿因染色体基因突变,导致肝脏中苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺陷,从而引起苯丙氨酸(PA)代谢障碍所致。苯丙氨酸是人体必须的氨基酸之一，经食物摄取后，肝脏苯丙氨酸不能氧化代谢为酪氨酸(tyrosine)，因而血、脑脊液及组织中酪氨酸浓度明显增高(tillerate <75mg/(kg.d)，其中大脑受损最为严重，因而发生大脑皮质发育不全，白质髓鞘形成不良，黑质(substantia nigra)、蓝斑(locus ceruleus)减少。

　　1. 诊断  出生时患儿正常，随着进奶以后，一般在3～6个月时，即 可出现症状，1岁时症状明显。

临床出现癫G发作，智力低下。于2个月以内的小婴儿常发生反复呕吐(recurrent vomiting)、激惹(irritability)。4个月~9个月即可发现肌张力低下，智力发育落后，语言发育障碍，头围(HC)偏小及频发惊厥，有时呈婴儿痉挛形式，但1岁半后可自然好转，或转为全身强直阵挛发作及震颤。由于苯丙氨酸转化为黑色素(melanin)减少，因而常有头发棕黄色和眼巩膜呈蓝色。皮肤干而粗，可伴湿疹(eczema)。苯丙酮酸部分转化为苯乙酰，并从尿液、汗液排出，因而尿、汗有特殊霉臭味。尿液三氧化铁(FeCl3)试验阳性, 2，4-二硝基苯肼试验阳性和血Guthrie半定量试验阳性，提示苯丙酮尿症，但新生儿可假阴性(false negative)而漏诊。Guthrie枯草杆菌抑制试验(guthrie bacterial inhibitio assay,BIA)其原理为:枯草杆菌(ATCC-6633)的生长需要苯丙氨酸,在含有β-2噻吩丙氨酸(抑制剂)培养基上,枯草杆菌不能生长,当放入血滤纸片标本时,血中的苯丙氨酸与培养基中的抑制剂相拮抗，使血滤纸片周围出现明显的细菌生长环,我们可以根据细菌生长环的大小,测定血滤纸片中苯丙氨酸浓度(病儿>200mg/L)。苯丙氨酸耐量试验:口服苯丙氨酸100 mg/kg,1 h-4 h后查血中苯丙氨酸,如含量增高,而酪氨酸含量降低可确诊。用手指或足跟血的一种较简单的苯丙氨酸定量方法,或荧光光度测定法,或采用氨基酸分析仪,进行血氨基酸自动分析的定量方法。血中苯丙氨酸(Phe)在60~100 mg/L,可排除本病，超过100 mg/L(606μm/L)则可确诊。预知苯丙酮尿症患儿智商发育可检测血苯丙氨酸水平在394~750 μmol/L范围内,血Phe水平每升高100 μmol/L则IQ降低1.3~3.9。Phe/Try ratio 降低。

　　血浆氨基酸分析和尿液有机酸分析可为本病检测提供生化依据。应用高压液相层析（PHLC）测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量，可鉴别该病的型别。可以根据苯丙氨酸、酪氨酸等氨基酸定量以及支链与芳香族氨基酸的比例，对氨基酸代谢病进行鉴别诊断。氨基酸分析法在区分苯丙酮尿症类型及高苯丙氨酸血症鉴别上有很重要意义。脑电图显示癫G样发作波或高峰失律。脑MRI显示脑室周围及颞枕叶白质于T2-加权摄片时有高信号影。DNA分析可用于诊断和产前诊断。

　　四氢生物喋呤缺乏症（BH4缺乏症）是一种常染色体遗传性疾病，是迄今得以确认的5000-6000种人类的罕见病之一。在我国大陆地区，新生儿高苯丙氨酸血症的发病率约为1.1万人分之一；而在高苯丙氨酸血症中约有10%-20%是BH4缺乏症。按这个发病率计算，在我国每年约2000万新生儿中可能罹患BH4缺乏症的约为100-200人。由于BH4缺乏症是一种罕见病，从高苯丙氨酸血症中进行早期的鉴别诊断十分重要，避免误诊。BH4缺陷为合成酶或还原酶缺陷，除导致苯丙氨酸代谢异常外，还累及其他酶代谢途径，症状较重。BH4缺乏型患者不仅苯丙氨酸不能转变成酪氨酸，而且造成酪氨酸不能转变成多巴胺，色氨酸不能转变成5-羟色胺，多巴胺、5-羟色胺均为重要的神经递质，其缺乏可加重神经系统的损害，故该型患者症状更重。血清酶学检测可用于检测BH4缺乏，但由于PAH仅在肝脏表达，不适于临床诊断。对于BH4缺乏症患儿在给予BH4、美多巴、5-羟色氨酸口服治疗后，患儿的临床症状好转，尤其是3个月内及时治疗的患儿，其智力发育接近正常儿童。因此，药物治疗BH4缺乏症是目前比较有效和安全的治疗方法之一。作为BH4缺乏症药物治疗的重要组成部分，默克雪兰诺新上市的科望可以有效控制BH4缺乏症患儿血液中的苯丙氨酸水平，减少脑部持续受损的风险，显著提升患儿的生活质量。    2.治疗 苯酮尿症争取在生后1个月内确诊，生后1月内即应开始停用母乳。由于天然蛋白质中均含有5%的苯丙氨酸，所以必须控制天然蛋白质的摄入，而以低或无苯丙氨酸的奶粉、蛋白粉作为PKU患儿蛋白质的主要来源。总蛋白质摄入量中80%来自人工蛋白质，20%来自天然蛋白质，还要保证给予足够的热量。要严格控制饮食，应长期给予低苯丙氨酸饮食，主要以米粉、奶糕为主，要限制动、植物蛋白的摄入。5岁前用低苯丙氨酸水解蛋白供应必需氨基酸，代以低苯丙氨酸配方奶，并使血苯丙氨酸维持在20~60 mg/L(121~363μm/L)范围。宜早饮国内PKU中心-北京中日友好医院和上海新华医院的华夏1号、2号苯酮宁奶方。或维思多系列低或无苯丙氨酸的奶粉、蛋白粉、淀粉以及饮料等。正常人血苯丙氨酸浓度多为10～20mg/L(<18< span=""> mg/L),未经治疗的典型PKU一般苯丙氨酸血浓度>200 mg/L，多在200～500 mg/L之间，>500 mg/L少见。在饮食治疗后血Phe浓度监测第一个月应每周复查1次～2次，以后每月一次。并坚持食品管理至7岁，可能预防智力低下，否则发生智力低下。目前国际上主张应治疗到患儿青春期发育成熟，最好是终生治疗，成年后可以适当放宽饮食限制。对非典型苯酮尿症(non-classic PKU,BH4缺陷-60%)的治疗除了饮食治疗以外，可大剂量用叶酸,四氢叶酸(tetrahydrofolic acid),四氢喋呤 (tetrahydro biopterin, TH4),  sapropterin dihydrochloride (TH4,0.1g/d),及用左旋多巴(L-dopa)治疗。

　　开展新生儿筛查以早期发现PKU患儿，早期开始治疗，以防止发生智力低下。凡已生一胎本病患儿的母亲，应不再生育，因有1/4的机率可再生患儿。孕妇血中苯丙氨酸水平在150 mg/L(900 μm/L)以上时，应终止妊娠。对于已有PKU患儿的家庭再次生育时可进行产前诊断，即在怀孕早期或中期抽取胎儿绒毛或羊水，通过DNA基因检测基因诊断，诊断胎儿是正常儿、携带者还是患儿，据此做出继续妊娠或终止妊娠的决定。新生儿疾病筛查只有在政府重视和支持下,建立健全组织机构,加强规范化管理,通过系统化、科学化运作才能有较快的发展.继续提高筛查覆盖率,提高召回复查率,加强新生儿疾病筛查健康教育宣传 ,才能避免更多的患儿发生体格和智能的不可逆

　　

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