肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration）又称Wilson病，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢缺陷病，其发病率约为1／（50万-l00万），本病大多在10～25岁间出现症状，男性发病稍多于女性，常见同胞中共同患病者，以不同程度的肝细胞损害、大脑基底节软化变性和角膜边缘有铜盐沉着环（Kayser-Fleischer环，K-F环）为其临床特征。发病机理尚未阐明，已知其基本代谢缺陷是肝脏不能正常合成铜蓝蛋白和自胆汁中排出铜量减少。北京大学人民医院肝胆外科黄磊

　　 铜是人体所必需的微量元素之一，许多重要的酶都有铜离子参与合成。但当机体内铜含量过多时，高浓度的铜会使细胞受损和坏死、导致脏器功能损伤。其细胞毒性可能是由于：与蛋白质、核酸过多结合；或者使各种膜的脂质氧化；或者是产生了过多的氧自由基。人体内铜的稳定是由肠道吸收和胆汁排出两者之间的动态平衡维持的。正常人每天从饮食摄入铜量约5mg，仅2mg左右由肠道吸收入血，然后经门静脉进人肝脏供肝细胞合成铜蓝蛋白之用，每日约有0.5～1mg铜被合成铜蓝蛋白。铜蓝蛋白是一种氧化酶，可使二价铁离子氧化为三价铁离子而促进转铁蛋白合成，井可催化肾上腺素、5－羟色胺和多巴胺等生物胺的氧化反应。在正常人血浆中，90％～95％的铜结合在铜蓝蛋白之中，仅少量与白蛋白或氨基酸疏松结合，后者是铜在血液和各组织间转运的主要形式。在人体各脏器中也多以铜蓝蛋白形式存在而发挥其正常生理功能。

　　  肝脏是进行铜代谢的主要器官。人体内总铜量（约100mg）的8％贮存于肝内，其浓度居各脏器之首，其次为脑、心、肾等组织。肝细胞依靠其溶酶体合成铜蓝蛋白并分泌入胆汁，每日排出铜12－17mg，尿中排出量仅噢0.07mg左右。当这种机制发生缺陷时，铜自胆汁中排出量锐减，但由于患者肠道吸收铜功能正常，因此大量的铜贮积在肝细胞中最终导致肝功能异常和肝硬化。同时血液中疏松结合部分的铜量增多，致使由尿中排出铜增加和在脑、肾、肌肉和眼等组织中大量沉积，临床出现各系统被累及的相应症状。

　　组织学表现中，肝脏可出现肝细胞变性、坏死及萎缩，淋巴细胞浸润，结缔组织增生等坏死性肝硬化改变。脑组织以纹状体的壳核和苍白球受损最重，并可广泛累及大脑的灰质和白质、尾状核、丘脑、小脑及脊髓等中枢神经系统的各个部分。壳核和苍白球的体积缩小、软化及空腔形成。病变部位的神经细胞数目减少、退变、坏死，神经胶质细胞大量增生、体积增大，严重者可见继发性脱髓鞘反应。角膜可见在其后弹力层的内皮上有棕黄或绿褐色素颗粒沉积形成的K-F环。

　　　　患者肝脏内铜的贮积在婴儿期即已开始，但很少在6岁以前出现临床症状，且其发病年龄和临床症状变异较大。整个病程大致可以分为3个阶段。首先是从出生后开始的无症状期，在此期间，患儿除有轻度尿铜增高（正常值0.24～0.48mmol/24h）外一切正常，甚少被发现。至6～8岁以后，随着肝细胞中铜沉积量的增加，逐渐出现肝脏受损症状，并常为首发症状，初时因症状轻微，易被忽视，或可反复出现疲乏，食欲不振、呕吐、黄疸、浮肿或腹水等，亦有少数病情迅速发展至急性肝功能衰竭者。约有15％的患者在出现肝病症状前可发生溶血性贫血，是由于铜向血液内释放过多损伤红细胞而发生，这种溶血过程常常是一过性的。患者在本阶段内尿铜含量明显增高，血清铜蓝蛋白含量低下（正常值200～400mg/L）。继而，铜在脑、眼、肾和骨骼等肝外组织中的沉积日趋严重，尿铜更加升高，血清铜蓝蛋白明显低下。患儿在12岁以后逐渐出现其他器官功能受损的症状：神经系统主要常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症状，以后逐渐加重并相继出现新的症状。典型者以锥体外系症状为主，表现为四肢肌张力增高、运动缓慢、面具样脸、语言低沉含糊、流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见，常在活动时明显，严重者除肢体外头部及躯干均可波及、此外也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，严重者面无表情，口常张开、智力衰退。少数可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现癫痫样发作。因肾小管尤其是近端肾小管上皮细胞受损，可出现蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及肾性佝偻病等。K－F环常伴神经系统症状出现，为本病重要体征，一般于7岁之后可见。约20％患儿发生背部或关节疼痛症状，X线检查常见骨质疏松，关节间隙变窄或骨赘生等病变。少数本病患者尚可并发甲状旁腺功能减低、葡萄糖不耐症、胰酶分泌不足、体液或细胞兔疫功能低下等情况。

　　　　治疗的原则是减少铜的摄入和增加铜的排出，以改善其症状。低铜饮食是指每日食物中含铜量不应＞1mg，不宜进食动物内脏、鱼虾海鲜和坚果等含铜量高的食物。各种用于排铜的铜络合剂中青霉胺是目前最常用的药物，能与铜离子络合，促进尿铜的排出。用前先作青霉素过敏试验，剂量为每日20mg／kg，分次口服。治疗期间应监测尿铜，通常在治疗第一年内要求每日尿铜排出量＞2mg。一般在服药数周后神经系统症状可见改善，而肝功能好转则常需经3－4个月治疗。本药的副作用为药物疹、血小板减少、肾病、关节炎、白细胞和血小板减少、蛋白尿、视神经炎等。长期治疗也可诱发自身免疫性疾病，如免疫复合物性肾小球肾炎、红斑狼疮等。如不良反应严重确实不能继续服用时，可考虑用盐酸三乙基四胺，剂量为每日0.5～2g，长期应用可致铁缺乏。近年应用另一高效铜络合剂，连四硫代钼酸铵（TTM），可与铜络合成Cu（MoS4）2自尿液排出，短期内即可改善症状。口服锌制剂可减少肠道铜的吸收，常用者为硫酸锌或醋酸锌。

　　       本病应坚持终身治疗，如早期确诊，予以驱铜治疗，可防止肝脏和神经症状的发生，如已发生也可得到改善。未经治疗的病人多在症状发生后数年内死亡。发生暴发性性肝功能衰竭、肝硬化失代偿、门脉高压伴食道静脉曲张破裂出血和进行性脑功能障碍者，预后不良，仅仅切除脾脏等方法根本无法解决问题。目前只有肝脏移植是唯一能够彻底根植此病的方法，新的肝脏能够合成患者所缺乏的酶，能够将体内蓄积的铜代谢排出，同时可以去除硬化的肝脏，消除相应的并发症，从根本上解决问题。这一结论已得到世界范围内肝病学界的普遍认同。对于无法耐受药物治疗或药物治疗3个月无效者，即使尚未出现严重的肝脏病变也应考虑移植手术。原则上应在神经系统严重受损之前手术，一旦出现神经系统症状，术后只可能缓解症状，完全治愈神经系统病变的可能性较小。因此应尽早选择这一最终治疗方法是明智之举。儿童患者多可采用亲属献左半肝的活体肝移植，对供体而言风险很小，而成人的左半肝也能满足患儿所需，这已是很成熟的治疗方法。

　　       总之，肝豆状核变性已不再是不治之症，先进的科技和医学水平给无数患儿和他们的父母带来了无限的希望。愿所有患儿过上远离痛苦的生活。

　　患儿13岁，肝豆状核变性致肝硬化、肝功能衰竭，母亲为儿子献左半肝，术后1月照。目前母子健康。